Сінтэз пептыдаў

Сёння мы дзелімся важным даследаваннем каманды прафесара Хіроакі Сугі з Токійскага ўніверсітэта, апублікаваным у Angewandte Chemie International Edition пад назвай «Рыбасомны сінтэз тапалагічна вызначаных біцыклічных пептыдаў, звязаных тыаізаіндолавым мастком». У гэтым даследаванні была распрацавана новая сінтэтычная стратэгія для біцыклічных пептыдаў, заснаваная на тыаізаіндолавым мастком. Распрацаваўшы семікарбазон-абароненую амінакіслату 2-нікаціноілбензальдэгіду (Ac-Ala(NtBA)Sc-CME) у якасці ініцыятара трансляцыі, яна была эфектыўна ўключана ў пептыдныя ланцугі з выкарыстаннем гнуткай сістэмы трансляцыі in vitro (FIT). Пасля гэтага апрацоўка мяккай кіслатой выклікала ўнутрымалекулярную рэакцыю біцыклізацыі, паспяхова пабудаваўшы структурна дакладныя біцыклічныя пептыды. Гэты метад цалкам сумяшчальны з тэхналогіяй дысплея мРНК, забяспечваючы магутную платформу для стварэння маштабных, тапалагічна вызначаных біцыклічных пептыдных бібліятэк для адкрыцця лекаў.

Сёння мы дзелімся важнымі вынікамі даследавання, апублікаванымі ў часопісе Science Advances кітайскай навуковай групай. У даследаванні паведамляецца пра новую тэхналогію селектыўнай біякан'югацыі цыстэіну (Cys) на аснове модульнага 1,3,5-трыазінавага каркаса — Triazine-Pyridinium Chemistry (TPC). Гэтая праца задавальняе вострую патрэбу ў Cys-селектыўных рэагентах з больш высокай стабільнасцю ў тэрапеўтычных мэтах, такіх як кан'югаты антыцела-лекі (ADC). Дзякуючы сістэматычным структурным мадыфікацыям і вылічальным даследаванням, каманда аптымізавала рэагент, здольны дасягнуць амаль колькаснага маркіравання Cys (выхад >95%) у фізіялагічных умовах (pH 7,4), эфектыўна падаўляе рэакцыйную здольнасць да тыразіну (Tyr), пераадольваючы абмежаванні ранніх зондаў TPC. Даследаванне прадэманстравала яго добрую сумяшчальнасць з рознымі пептыдамі і бялкамі, у тым ліку з тэрапеўтычным антыцелам трастузумабам, і прадэманстравала яго патэнцыял у канструяванні ADC. Аптымізаваны метад маркіроўкі забяспечвае выдатную стабільнасць кан'югатаў у біялагічных асяроддзях, што падкрэслівае практычную каштоўнасць гэтага падыходу.

Сёння мы дзелімся важным даследчым артыкулам, апублікаваным у часопісе «Organic Process Research & Development» камандай Томахіра Хаторы і Хісасі Ямамота з Цэнтра пептыдных навук пры Універсітэце Тюбу, Японія. У гэтым даследаванні была распрацавана новая стратэгія сінтэзу на аснове пентафторфеніловых (Pfp) эфіраў, якая вырашае даўнія праблемы традыцыйнага сінтэзу пептыдаў, такія як празмернае выкарыстанне дабавак, утварэнне пабочных прадуктаў і складанасць працэсу. Сутнасць гэтага метаду заключаецца ў выкарыстанні высокай рэакцыйнай здольнасці і стабільнасці Pfp эфіраў для дасягнення эфектыўнай і хуткай кандэнсацыі са стехіаметрычнымі эфірамі амінакіслот, у тым ліку вельмі складанымі N-метылавымі эфірамі амінакіслот, без неабходнасці якіх-небудзь дабавак. Далей у даследаванні была створана сістэма бесперапыннага патоку, інтэграваная з палімерам DBU для анлайн-дэпратэкцыі, якая паспяхова ажыццяўляе паслядоўную зборку дыпептыдаў у пентапептыды (у тым ліку біялагічна актыўныя паслядоўнасці, такія як лей-энкефалін і тымапенцін). Прадукты былі атрыманы з высокай чысцінёй, і сістэма дазволіла аўтаматызаваць працяглы сінтэз у грамавым маштабе. Гэтая праца прапануе зусім новае рашэнне для распрацоўкі зялёных, эфектыўных і маштабуемых вытворчых працэсаў для пептыдных фармацэўтычных прэпаратаў.

Сёння мы дзелімся важным даследчым артыкулам каманды пад кіраўніцтвам Лін Дуна, апублікаваным у Organic Letters. Гэтая праца разглядае праблемы высокіх выдаткаў і грувасткіх працэдур цвёрдафазнага пептыднага сінтэзу (SPPS) для пептыднага прэпарата Тырзепатыд (новага двайнога аганіста для лячэння дыябету 2 тыпу і атлусцення) шляхам распрацоўкі новай стратэгіі вадкафазнага пептыднага сінтэзу (LPPS) з дапамогай гідрафобных меткаў. Гэты метад уводзіць растваральныя гідрафобныя меткі (TAGa і TAGb), выкарыстоўваючы іх унікальныя ўласцівасці растваральнасці для дасягнення эфектыўнага падзелу, значна зніжаючы страты амінакіслот і растваральнікаў. Ён таксама выкарыстоўвае стратэгію двайной абароны (Cbz/Fmoc) на лізіне для дакладнага кантролю зборкі бакавога ланцуга, што ў канчатковым выніку паспяхова сінтэзуе Тырзепатыд з 39 амінакіслатой з высокім выхадам. Гэтая праца прапануе новы падыход да зялёнай і эканамічнай буйнамаштабнай вытворчасці складаных пептыдных прэпаратаў.

Сёння мы дзелімся з вамі важным даследаваннем каманды пад кіраўніцтвам Сіньсян Лэя з Ланьчжоўскага ўніверсітэта, апублікаваным у Angewandte Chemie International Edition. Гэта праца знаменуе сабой першае прымяненне тыял-енавай фотаклічнай хіміі для эфектыўнай біцыклізацыі неабароненых пептыдаў, распрацоўваючы хуткі, высокаселектыўны і вельмі біясумяшчальны новы метад. Даследчыкі вынаходліва выкарысталі недарагі і лёгкадаступны трыалкенавы звязвальнік TAIC. Пры актывацыі бачным святлом цыклізацыя завяршаецца ўсяго за 6 хвілін. Яны паспяхова інтэгравалі гэта з тэхналогіяй фагавага дысплея для стварэння генетычна закадаванай біцыклічнай пептыднай бібліятэкі, правёўшы скрынінг новых лігандаў з ультравысокай субмікрамалярнай афіннасцю да важнай мішэні для лекаў цыклафіліну А. Гэта даследаванне забяспечвае магутную і універсальную новую платформу для адкрыцця абмежаваных пептыдных прэпаратаў.

Сёння мы дзелімся з вамі важным даследаваннем, праведзеным камандай прафесара Пінг Вана з Шанхайскага ўніверсітэта Цзяотун, апублікаваным у міжнародным выданні Angewandte Chemie. Гэта даследаванне прысвечана асноўнай праблеме селектыўнай абароны і дэпратэкцыі цыстэіну (Cys) у хімічным сінтэзе бялкоў, распрацоўваючы новую стратэгію ўтрымання/вызвалення ад клетак на аснове пікалілу (Pic). Дзякуючы простаму кантролю pH і даўжыні хвалі, гэтая праца дасягае эфектыўнай артаганальнай абароны рэшткаў Cys. Яна была паспяхова ўжыта для сінтэзу складаных бялкоў, такіх як інтэрлейкін-4 (IL-4) і фактар ​​некрозу пухлін-α (TNF-α), забяспечваючы інавацыйны інструмент для дакладнай мадыфікацыі і сінтэзу бялкоў.

Сёння мы дзелімся значным даследаваннем пад кіраўніцтвам каманды Чжэнбяо Чжана, апублікаваным у Angewandte Chemie International Edition. У гэтым даследаванні паспяхова сінтэзаваліся катыённыя поліпептоідныя імітатары з аб'ёмнымі хіральнымі бакавымі ланцугамі з дапамогай інавацыйнай стратэгіі падвойнай самаактываванай палімерызацыі з раскрыццём кольца. Насуперак распаўсюджанаму разуменню, гэтыя катыённыя поліпептоіды не толькі не парушылі спіральную структуру, але і замест гэтага ўтварылі выключна стабільныя спіралі, падобныя да поліпраліну I тыпу. Гэтая праца аспрэчвае традыцыйную парадыгму, згодна з якой «катыённыя бакавыя ланцугі непазбежна дэстабілізуюць спіралі», і адкрывае новыя магчымасці для распрацоўкі перадавых функцыянальных палімераў, якія спалучаюць нізкую таксічнасць і высокую эфектыўнасць клеткавага паглынання.

Сёння мы дзелімся даследчым артыкулам, апублікаваным у часопісе Nature Chemical Biology, пад кіраўніцтвам каманд Дэвіда Бэйкера і Гаўрава Бхардваджа. У гэтым даследаванні быў распрацаваны RFpeptides — генератыўны канвеер штучнага інтэлекту на аснове дыфузіі для зняцця шуму, які дазваляе ствараць дэ-нава праекты макрацыклічных пептыдаў шляхам інтэграцыі сеткі прагназавання структуры RoseTTAFold2 (RF2) і структуры генерацыі бялковага ланцуга RFdiffusion. У гэтай працы ўпершыню дасягнута дакладная распрацоўка высокаафінных звязальных рэчываў для макрацыклічных пептыдаў, накіраваных на некалькі бялковых мішэняў, што пацверджана рэнтгенаструктурным аналізам, які паказвае высокую адпаведнасць паміж распрацаванымі і эксперыментальнымі структурамі (Cα RMSD

Сёння мы дзелімся даследчым артыкулам пад кіраўніцтвам каманды Сезара дэ ла Фуэнтэ-Нуньеса, апублікаваным у часопісе Cell Biomaterials. У гэтым даследаванні была распрацавана генератыўная платформа штучнага інтэлекту пад назвай AMP-Diffusion, якая дазваляе распрацоўваць дэ-нава праектаванне антымікробных пептыдаў (AMP) шляхам інтэграцыі мадэляў латэнтнай дыфузіі і мадэляў бялковай мовы (pLM). Гэтая праца генеруе функцыянальныя пептыды непасрэдна з прасторы ўбудавання ESM-2 без неабходнасці загадзя вызначаных матываў або структурных апрыёраў. Эксперыментальная праверка паказала, што 76% згенераваных пептыдаў праяўляюць шырокі спектр антымікробнай актыўнасці (у тым ліку супраць бактэрый з множнай лекавай устойлівасцю) з эфектыўнасцю, параўнальнай са стандартнымі антыбіётыкамі, што забяспечвае маштабуемы, рацыянальны інструмент праектавання для вырашэння крызісу ўстойлівасці да антыбіётыкаў.

Сёння мы дзелімся даследчым артыкулам пад кіраўніцтвам каманды Эвы Шчурэк, апублікаваным у часопісе Nature Communications. У гэтым даследаванні была распрацавана глыбокая генератыўная мадэль пад назвай HydrAMP — умоўны варыяцыйны аўтаэнкадэр (cVAE), які генеруе новыя антымікробныя пептыды (AMP) з высокай антымікробнай актыўнасцю шляхам навучання бесперапынным нізкамерным прадстаўленням пептыдаў. Гэтая праца — першая, у якой дасягнута кіраваная генерацыя аналагаў вядомых актыўных/неактыўных пептыдаў, прычым выключныя антыбактэрыйныя эфекты згенераваных пептыдаў пацверджаны эксперыментамі ў вільготнай лабараторыі. Яна забяспечвае магутны вылічальны інструмент праектавання для вырашэння глабальнага крызісу рэзістэнтнасці да антымікробных прэпаратаў.