Sinteza peptida

Danas dijelimo važno istraživanje tima profesora Hiroakija Suge sa Univerziteta u Tokiju, objavljeno u Angewandte Chemie International Edition, pod nazivom "Ribosomska sinteza topološki definiranih tioizoindolom premoštenih bicikličnih peptida". Ova studija razvila je novu sintetičku strategiju za bicikličke peptide zasnovanu na tioizoindolom premošćavanju. Dizajniranjem semikarbazonom zaštićene 2-nikotinoilbenzaldehidne aminokiseline (Ac-Ala(NtBA)Sc-CME) kao inicijatora translacije, ona je efikasno ugrađena u peptidne lance korištenjem fleksibilnog in vitro translacijskog (FIT) sistema. Nakon toga, blagi tretman kiselinom pokrenuo je intramolekularnu reakciju biciklizacije, uspješno konstruirajući strukturno precizne bicikličke peptide. Ova metoda je u potpunosti kompatibilna s tehnologijom mRNA displeja, pružajući moćnu platformu za izgradnju velikih, topološki definiranih bicikličkih peptidnih biblioteka za otkrivanje lijekova.

Danas dijelimo značajne istraživačke nalaze objavljene u časopisu Science Advances od strane kineskog naučnog tima. Studija izvještava o novoj tehnologiji biokonjugacije cisteina (Cys) selektivne na osnovu modularne 1,3,5-triazinske strukture - Triazin-Piridinium Chemistry (TPC). Ovaj rad se bavi kritičnom potrebom za Cys-selektivnim reagensima sa većom stabilnošću u terapijskim primjenama kao što su konjugati antitijelo-lijek (ADC). Kroz sistematske strukturne modifikacije i računarske studije, tim je optimizirao reagens sposoban za postizanje gotovo kvantitativnog označavanja Cys (prinos >95%) pod fiziološkim uslovima (pH 7,4), uz efikasno suzbijanje reaktivnosti prema tirozinu (Tyr), prevazilazeći ograničenja ranih TPC proba. Studija je pokazala njegovu dobru kompatibilnost sa različitim peptidima i proteinima, uključujući terapijsko antitijelo trastuzumab, i predstavila njegov potencijal u konstruisanju ADC-a. Optimizovana metoda označavanja osigurava odličnu stabilnost konjugata u biološkim okruženjima, ističući praktičnu vrijednost primjene ovog pristupa.

Danas dijelimo važan istraživački članak objavljen u časopisu Organic Process Research & Development od strane tima Tomohira Hattorija i Hisashija Yamamota iz Centra za peptidnu nauku na Univerzitetu Chubu u Japanu. Rješavajući dugogodišnje izazove u tradicionalnoj sintezi peptida, kao što su prekomjerna upotreba aditiva, stvaranje nusproizvoda i složenost procesa, ova studija je razvila novu strategiju sinteze protočnom hemijom zasnovanu na pentafluorofenil (Pfp) esterima. Suština ove metode leži u iskorištavanju visoke reaktivnosti i stabilnosti Pfp estera za postizanje efikasne, brze kondenzacije sa stehiometrijskim esterima aminokiselina - uključujući vrlo izazovne N-metil estere aminokiselina - bez potrebe za ikakvim aditivima. Istraživanje je dalje uspostavilo sistem kontinuiranog protoka integriran sa DBU polimerom za online uklanjanje zaštite, uspješno postižući sekvencijalno sastavljanje od dipeptida do pentapeptida (uključujući bioaktivne sekvence poput Leu-enkefalina i timopentina). Proizvodi su dobijeni sa visokom čistoćom, a sistem je omogućio automatizovanu, dugotrajnu sintezu na gramskoj skali. Ovaj rad pruža potpuno novo rješenje za razvoj zelenih, efikasnih i skalabilnih proizvodnih procesa za peptidne farmaceutike.

Danas dijelimo važan istraživački članak tima koji predvodi Lin Dong, objavljen u časopisu Organic Letters. Ovaj rad se bavi uskim grlima skupih i glomaznih postupaka u sintezi peptida u čvrstoj fazi (SPPS) za peptidni lijek Tirzepatid (novi agonist dvostruke mete za liječenje dijabetesa tipa 2 i gojaznosti) razvojem nove strategije sinteze peptida u tečnoj fazi (LPPS) uz pomoć hidrofobnih oznaka. Ova metoda uvodi rastvorljive hidrofobne oznake (TAGa i TAGb), iskorištavajući njihova jedinstvena svojstva rastvorljivosti za postizanje efikasnog odvajanja, značajno smanjujući otpad aminokiselina i rastvarača. Također koristi strategiju dvostruke zaštite (Cbz/Fmoc) na lizinu za preciznu kontrolu sastavljanja bočnog lanca, te na kraju uspješno sintetizuje Tirzepatid od 39 aminokiselina sa visokim prinosom. Ovaj rad pruža novi pristup zelenoj i ekonomičnoj proizvodnji kompleksnih peptidnih lijekova velikih razmjera.

Danas s vama dijelimo važno istraživanje tima koji predvodi Xinxiang Lei sa Univerziteta Lanzhou, objavljeno u Angewandte Chemie International Edition. Ovaj rad označava prvu primjenu tiol-en fotoklik hemije za efikasnu biciklizaciju nezaštićenih peptida, razvijajući brzu, visoko selektivnu i visoko biokompatibilnu novu metodu. Istraživači su domišljato koristili jeftin i lako dostupan tri-alkenski umreživač TAIC. Pod aktivacijom vidljivom svjetlošću, ciklizacija se završava za samo 6 minuta. Uspješno su ovo integrirali s tehnologijom prikaza faga kako bi konstruirali genetski kodiranu biblioteku bicikličnih peptida, tražeći nove ligande s ultra visokim submikromolarnim afinitetom za važnu metu lijeka ciklofilin A. Ova studija pruža snažnu i svestranu novu platformu za otkrivanje lijekova s ​​ograničenim peptidima.

Danas s vama dijelimo važno istraživanje koje je vodio tim profesora Ping Wanga na Univerzitetu Jiao Tong u Šangaju, objavljeno u Angewandte Chemie International Edition. Ova studija se bavi ključnim izazovom selektivne zaštite i deprotekcije cisteina (Cys) u hemijskoj sintezi proteina, razvijajući novu strategiju kaveza/otključavanja zasnovanu na pikolilu (Pic). Jednostavnom kontrolom pH i talasne dužine, ovaj rad postiže efikasnu, ortogonalnu zaštitu Cys ostataka. Uspješno je primijenjen na sintezu složenih proteina kao što su interleukin-4 (IL-4) i faktor tumorske nekroze-α (TNF-α), pružajući inovativan alat za preciznu modifikaciju i sintezu proteina.

Danas dijelimo značajno istraživanje koje je vodio tim Zhengbiao Zhanga, objavljeno u Angewandte Chemie International Edition. Ova studija je uspješno sintetizirala kationske polipeptoidne imitatore koji nose glomazne hiralne bočne lance putem inovativne strategije dvostruke samopromotivne polimerizacije otvaranja prstena. Suprotno konvencionalnom shvatanju, ovi kationski polipeptoidi ne samo da nisu poremetili helikalnu strukturu, već su umjesto toga formirali izuzetno stabilne helikse slične poliprolinu tipa I. Ovaj rad dovodi u pitanje tradicionalnu paradigmu da "kationski bočni lanci neizbježno destabilizuju helikse" i otvara nove puteve za dizajniranje naprednih funkcionalnih polimera koji kombiniraju nisku toksičnost i visoku efikasnost ćelijskog preuzimanja.

Danas dijelimo istraživački članak koji su vodili timovi Davida Bakera i Gaurava Bhardwaja, objavljen u časopisu Nature Chemical Biology. Ova studija je razvila RFpeptide, generativni AI cjevovod zasnovan na difuziji za uklanjanje šuma koji omogućava de novodizajn makrocikličkih peptida integrirajući mrežu za predviđanje strukture RoseTTAFold2 (RF2) i okvir za generiranje proteinske osnove RFdiffusion. Ovaj rad prvi put postiže precizan dizajn visokoafinitetnih veziva makrocikličkih peptida koji ciljaju više proteinskih ciljeva, što je potvrđeno rendgenskom kristalografijom koja pokazuje visoko slaganje između dizajniranih i eksperimentalnih struktura (Cα RMSD

Danas dijelimo istraživački članak koji je vodio tim Cesara de la Fuente-Nuneza, objavljen u časopisu Cell Biomaterials. Ova studija razvila je generativnu platformu umjetne inteligencije pod nazivom AMP-Diffusion, koja omogućava de novodizajn antimikrobnih peptida (AMP) integrirajući modele latentne difuzije i modele proteinskog jezika (pLM). Ovaj rad generira funkcionalne peptide direktno iz prostora ugradnje ESM-2 bez potrebe za unaprijed definiranim motivima ili strukturnim aprioritetima. Eksperimentalna validacija pokazala je da 76% generiranih peptida pokazuje širok spektar antimikrobne aktivnosti (uključujući i protiv bakterija otpornih na više lijekova), s in vivo efikasnošću usporedivom sa standardnim antibioticima, pružajući skalabilan, racionalan alat za dizajn za rješavanje krize otpornosti na antibiotike.

Danas dijelimo istraživački članak koji je vodio tim Ewe Szczurek, objavljen u časopisu Nature Communications. Ova studija razvila je duboki generativni model pod nazivom HydrAMP, uslovni varijacijski autoenkoder (cVAE) koji generira nove antimikrobne peptide (AMP) s visokom antimikrobnom aktivnošću učenjem kontinuiranih niskodimenzionalnih reprezentacija peptida. Ovaj rad je prvi koji postiže kontrolirano generiranje analoga poznatih aktivnih/neaktivnih peptida, s izuzetnim antibakterijskim efektima generiranih peptida potvrđenim eksperimentima u mokroj laboratoriji. Pruža moćan alat za računarski dizajn za rješavanje globalne krize antimikrobne rezistencije.