KI entschlüsselt den Code zur Peptidforschung

Peptide, die „kleinen Moleküle des Lebens“, bestehend aus Aminosäureketten, haben sich dank ihrer einzigartigen Stärken – hohe Aktivität, hohe Zielselektivität, geringe Toxizität und gute Eignung als Wirkstoffträger – als entscheidender Durchbruch bei der Bewältigung schwerwiegender medizinischer Herausforderungen erwiesen, darunter Stoffwechselerkrankungen, Krebs und arzneimittelresistente Infektionen. Vom weltweiten Markterfolg der GLP-1-Peptidmedikamente bis hin zu antimikrobiellen Peptiden im Kampf gegen die Krise der „Supererreger“ haben sich Peptidtherapeutika zum vielversprechendsten Wachstumssegment in der Biomedizin entwickelt. Die Peptidforschung war jedoch lange Zeit durch ein gewaltiges Hindernis eingeschränkt: Der nahezu unendliche theoretische Sequenzraum und das ineffiziente Trial-and-Error-Paradigma der traditionellen Forschung machten die Suche nach geeigneten Peptidmolekülen zu einer Suche nach der Nadel im Heuhaufen. Heute fungiert der Aufstieg der künstlichen Intelligenz (KI) als präziser Generalschlüssel, der die Kernprozesse der Peptidforschung in den Bereichen Zielanalyse, Sequenzgenerierung, Strukturoptimierung und Validierung der Eignung als Wirkstoffträger ermöglicht. Es treibt einen Paradigmenwechsel von „empirischen Blindstudien“ hin zu „rationaler intelligenter Fertigung“ voran und beschleunigt so die Entwicklung neuartiger Peptidmedikamente, die einst noch in weiter Ferne lagen, vom Labor in die Klinik.

Das Code-Dilemma: Zweifach verknüpfte Herausforderungen in der traditionellen Peptidforschung

Der therapeutische Wert von Peptiden beruht auf der Anordnung ihrer Aminosäuresequenzen. Ein 30mer-Peptid, das aus 20 natürlichen Aminosäuren besteht, ergibt 20³⁰Es gibt unzählige mögliche Sequenzen – doch nur ein winziger Bruchteil weist hohe Aktivität, Stabilität und geringe Toxizität auf. Jahrzehntelang steckte die traditionelle Peptidforschung in zwei zentralen Dilemmata fest, vergleichbar mit zwei unknackbaren Codeschlössern:

Erste Sperre: Die räumliche Begrenzung der Sequenzerkundung

Die traditionelle Wirkstoffforschung basiert auf der Extraktion natürlicher Peptide, der Modifikation homologer Sequenzen oder dem zufälligen Screening von Sequenzbibliotheken. Sie ist auf die Ähnlichkeit bekannter Peptide beschränkt und kann sich nicht von natürlichen Sequenzstrukturen lösen. Viele evolutionär weit entfernte, strukturell neuartige und funktionell überlegene potenzielle Peptide bleiben unentdeckt – insbesondere solche, die auf als „nicht medikamentös angreifbar“ geltende Zielstrukturen abzielen. Vielen krankheitsrelevanten Proteinen fehlen stabile Strukturen, und traditionelle strukturorientierte Screening-Methoden können diese nicht erfassen, was den Suchraum stark einschränkt.

Zweite Sperre: Der Balanceakt der Optimierung der Arzneimittelverträglichkeit

Peptide sind anfällig für den Abbau durch Proteasen, haben eine kurze Halbwertszeit und eine geringe Membranpermeabilität. Herkömmliche Methoden haben Schwierigkeiten, Aktivität, Stabilität, Pharmakokinetik und Sicherheit präzise aufeinander abzustimmen. Viele hochaktive Peptide scheitern in der Entwicklung aufgrund unzureichender Eignung als Arzneimittel. Insbesondere Peptide mit einem Molekulargewicht über 2000 Da stellen aufgrund der anhaltenden Herausforderungen bei der transdermalen Absorption ein großes Hindernis für innovative Peptidformulierungen dar.

Diese beiden Hindernisse erschwerten die Entdeckung von Peptiden erheblich – bis die KI kam, um die Sackgasse endgültig zu durchbrechen und eine neue Ära einzuleiten.

Der KI-Meisterschlüssel: Vier Kerntechnologien erschließen die gesamte Pipeline der Peptidforschung.

Mithilfe von Deep Learning, Protein-Sprachmodellen, generativen Algorithmen und Molekulardynamiksimulationen behandelt KI Peptidsequenzen als „biologische Sprache“ und übersetzt Struktur-Funktions-Beziehungen in berechenbare mathematische Modelle. Wie ein Schlüssel, der exakt zu einem Code passt, überwindet KI traditionelle Beschränkungen und schafft eine intelligente Plattform, die die gesamte Peptidkette abdeckt: Zielidentifizierung → Sequenzgenerierung → Strukturoptimierung → Vorhersage der Wirkstoffeignung → experimentelle Validierung. Dadurch wird die Peptidforschung effizient, präzise und reproduzierbar.

Schlüssel 1: Protein-Sprachmodelle – Entschlüsselung der „biologischen Grammatik“ von Peptiden

Aminosäuresequenzen folgen einer einzigartigen biologischen Grammatik, und Protein-Sprachmodelle (z. B. ProT5, ProteoGPT, Pep MLM) sind die Werkzeuge, die diese Grammatik beherrschen. Basierend auf der Transformer-Architektur lernen diese Modelle koevolutionäre Regeln und Struktur-Funktions-Beziehungen aus umfangreichen Protein- und Peptiddaten. Ohne auf homologe Sequenzen angewiesen zu sein, sagen sie Aktivität, Stabilität und Toxizität präzise voraus – und überwinden so die Grenzen des traditionellen, auf Ähnlichkeit basierenden Screenings. Dies ermöglicht die Entdeckung neuartiger, hochpotenter Peptide mit entfernter Verwandtschaft.

Im Gegensatz zu herkömmlichen strukturabhängigen Methoden entwerfen Modelle wie Pep MLM Peptidwirkstoffe direkt aus Aminosäuresequenzen und ermöglichen so die gezielte Behandlung von Proteinen, die als „nicht medikamentös angreifbar“ gelten. Viele Proteine, die mit Krebs und neurodegenerativen Erkrankungen in Zusammenhang stehen, weisen keine stabile Faltung auf. Dennoch können Proteinsprachenmodelle Peptide generieren, die toxische Komplexe binden und auflösen. So hat Pep MLM beispielsweise in Labortests erfolgreich Peptide entwickelt, die auf toxische Proteine ​​bei Krebs und Chorea Huntington abzielen. Das von der Chinesischen Universität Hongkong und dem Shenzhen Institute of Advanced Technology entwickelte HMDAMP-Modell nutzt Proteinsprachenmodelle, um aus Millionen von Sequenzen antimikrobielle Peptide mit entfernter Verwandtschaft zu identifizieren. Diese Peptide zeigen im Vergleich zu klinischen Antibiotika eine überlegene Aktivität gegen arzneimittelresistente Bakterien bei gleichzeitig geringer Toxizität und geringer Resistenzneigung.

Schlüssel 2: Generative KI – Erstellung idealer Peptidsequenzen von Grund auf

Wenn Protein-Sprachmodelle dekodierenbestehende Codes, generative KI (Diffusionsmodelle, GANs, Reinforcement Learning) erstelltEs werden völlig neue Sequenzen erstellt. Das Verfahren revolutioniert das Peptiddesign, indem es vom „Screening bestehender Sequenzen“ zur „Generierung maßgeschneiderter Sequenzen auf Abruf“ übergeht. Durch die Festlegung von Kriterien wie hoher Aktivität, Stabilität, geringer Immunogenität und synthetischer Machbarkeit – und die Verwendung von Aktivität und Eignung als Wirkstoffkandidaten als Belohnungsfunktionen – werden Sequenzen iterativ optimiert, um klinisch erwünschte Peptide zu erzeugen und die Effizienz drastisch zu steigern.

Im Design zyklischer und makrozyklischer Peptide erzeugen invariante Diffusionsmodelle (z. B. CycleRFdiffusion) Peptidgerüste, die mit atomarer Präzision in die Zielbindungsstellen passen. Dadurch wird die Effizienz des Designs zyklischer Peptide um mehr als das Hundertfache gesteigert und die geringe Stabilität linearer Peptide überwunden. Das TransSAFP-Modell der Westlake University nutzt generative KI, um selbstassemblierende antimikrobielle Peptide zu entwickeln, die arzneimittelresistente Bakterien abtöten und Biofilme eliminieren, ohne Resistenzen auszulösen. Die Plattform von ProteinQure, die physikalische Modellierung und generatives maschinelles Lernen kombiniert, entwickelte PQ203 – ein Peptid-Wirkstoff-Konjugat, das SORT1 in fortgeschrittenen soliden Tumoren gezielt hemmt – mit einer Bindungsaffinität von 0,14 nM. Es befindet sich derzeit in Phase-I-Studien und ist damit eines der ersten KI-designten Peptidkonjugate, das die klinische Entwicklung erreicht hat.

Schlüssel 3: Hochpräzise Strukturvorhersage – Entschlüsselung der Peptid-Ziel-Interaktionscodes

Die Aktivität von Peptiden hängt von spezifischen 3D-Konformationen ab, und die Bindungsart zwischen Peptid und Zielstruktur ist entscheidend für die therapeutische Wirksamkeit. KI-gestützte Strukturvorhersage-Tools wie AlphaFold3, RoseTTAFold und PEPFOLD3 erreichen eine nahezu experimentelle Genauigkeit (RMSD

Im Zeitalter nach AlphaFold ist die Strukturvorhersage zu einem Grundpfeiler der Peptidwirkstoffentwicklung geworden. MoleculeMind nutzte die von AlphaFold abgeleitete Technologie, um den Komplex aus dem Skorpiontoxin LqhαIT und dem Natriumkanal aufzuklären, und wandte seinen proprietären ComplexDDG-Algorithmus an, um innerhalb weniger Stunden 101 Kandidaten zu entwerfen. Ein optimiertes Peptid zeigte eine doppelt so hohe Wirksamkeit und eine geringe Toxizität für Säugetiere, wodurch der Kreislauf von „Mechanismusanalyse → KI-Design → experimentelle Validierung“ vollständig geschlossen wurde.

Bei der Optimierung von GLP1 nutzte die Shanghai Jiao Tong University KI-gestützte Strukturvorhersagen, um Disulfidbrücken und Seitenkettenmodifikationen zu entwickeln. Dadurch entstand ein ultralang anhaltender Agonist mit einer dreimal so langen Halbwertszeit wie Semaglutid – was die Patientencompliance erheblich verbesserte.

Schlüssel 4: Vorhersage der Arzneimitteltauglichkeit mehrerer Eigenschaften – Vermeidung von „Codefehlern“ in der EntwicklungDarüber hinaus ermöglicht KI in Kombination mit Molekulardynamiksimulationen eine eingehende Analyse der thermodynamischen und kinetischen Eigenschaften der Peptid-Zielbindung, wodurch eine präzisere Anleitung zur Optimierung der Wirkstofffähigkeit gegeben und die Einschränkungen reiner KI-Methoden bei der Aufklärung komplexer molekularer Mechanismen kompensiert werden.

Die Eignung von Peptiden als Arzneimittel hängt von ihren pharmakokinetischen, toxikologischen und physikochemischen Eigenschaften ab. Traditionelle Methoden erfordern umfangreiche experimentelle Tests und führen häufig zu Fehlschlägen im letzten Stadium: Hochwirksame Peptide werden aufgrund von Instabilität oder Toxizität verworfen. KI-gestützte Vorhersagemodelle für mehrere Eigenschaften bewerten gleichzeitig Halbwertszeit, metabolische Stabilität, Zytotoxizität, Immunogenität, Löslichkeit und Membranpermeabilität – wodurch minderwertige Moleküle frühzeitig aussortiert und das Entwicklungsrisiko deutlich reduziert wird, vergleichbar mit einem integrierten Validierungsschritt im Code.

Die von Sunno Health und Huawei Cloud gemeinsam entwickelte Peptid-Largemodel-Plattform integriert die Rechenleistung des Pangu-Modells und ermöglicht so eine präzise Vorhersage der Peptid-Zielprotein-Bindung (r > 0,6) sowie die Erweiterung virtueller Bibliotheken auf Millionen von Einträgen. Sie reduziert die Kosten für Synthese und Experimente und verbessert gleichzeitig die Erfolgsraten präklinischer Kandidaten.

Bemerkenswerterweise hat KI auch langjährige Hürden bei der transdermalen, oralen und Blut-Hirn-Schranken-Überwindung von Arzneimitteln durchbrochen. Kanion Pharmaceutical identifizierte mithilfe eines KI-gestützten Vorhersagemodells für die transdermale Applikation hochpermeable Peptidkandidaten und entwickelte das Gel KYS2301 – wodurch die Herausforderung der transdermalen Applikation von Peptiden mit einer Molekülmasse von über 2000 Da gemeistert wurde. Es zählt zu den weltweit ersten KI-gestützten Peptidmedikamenten, die in klinische Studien eintreten. In Kombination mit Molekulardynamiksimulationen ermöglicht KI zudem eine detaillierte Analyse der thermodynamischen und kinetischen Eigenschaften der Peptid-Zielmolekül-Bindung. Dies liefert präzisere Hinweise zur Optimierung der Arzneimittelverträglichkeit und kompensiert die Einschränkungen reiner KI-Methoden bei der Aufklärung komplexer molekularer Mechanismen.

Die Entschlüsselung des Codes der Peptidforschung durch KI ist erst der Anfang. Dank kontinuierlicher Weiterentwicklung von KI-Algorithmen, der tiefgreifenden Integration multimodaler Daten und der synergistischen Anwendung mit physikalischer Modellierung wird die Peptidwirkstoffforschung in eine neue Ära des „On-Demand-Designs“ eintreten, weitere unentdeckte Peptidcodes freilegen und bedeutende Durchbrüche in der biomedizinischen Industrie ermöglichen.

Zukünftig werden multimodale Großmodelle im Mittelpunkt stehen, die Peptidsequenzen, -strukturen, -funktionen, Literatur und klinische Daten für ein gemeinsames Training integrieren. Dies ermöglicht eine durchgängige intelligente Entwicklung von der Zielidentifizierung bis hin zu klinischen Kandidatenmolekülen und führt zu präziseren Vorhersagen und einer effizienteren Generierung. Der weitverbreitete Einsatz nicht-natürlicher Aminosäuren wird eng mit KI verknüpft sein, sodass Modelle über 2.000 nicht-natürliche Bausteine ​​einbinden können, um „Superpeptide“ mit hoher Stabilität, hoher Wirksamkeit und oraler oder transdermaler Verabreichbarkeit zu entwickeln und die Grenzen natürlicher Peptide zu überwinden. Zyklische und makrozyklische Peptide erleben eine Blütezeit: KI-gestützte Diffusionsmodelle ermöglichen das effiziente Design vielfältiger zyklischer Moleküle mit antikörperähnlicher Affinität und überlegener Wirkstoffeignung. Dadurch rücken sie in den Fokus der Onkologie- und Infektionsforschung. KI-gestützte, automatisierte Produktionsanlagen werden schrittweise eingeführt und ermöglichen einen unbemannten, geschlossenen Workflow von „KI-Design → robotergestützter Synthese → automatisiertem Screening → KI-Reoptimierung“. Diese Systeme können täglich Tausende von Peptiden screenen und monatlich mehrere Produktpipelines voranbringen, wodurch die Entwicklungszyklen weiter verkürzt und die F&E-Kosten gesenkt werden.

Die KI-gestützte Peptidentwicklung steht weiterhin vor neuen Herausforderungen, darunter der Mangel an qualitativ hochwertigen, markierten Daten und Schwierigkeiten bei der Berücksichtigung modifizierter Aminosäuren und nicht-kanonischer Zyklisierungen. Diese Probleme müssen schrittweise durch innovative Kooperationen zwischen Industrie, Wissenschaft und Forschung angegangen werden. Zukünftig wird die synergistische Verbindung von KI und physikalischer Modellierung der Schlüssel zur Überwindung dieser Hürden und zur weiteren Verbesserung der Genauigkeit und Effizienz der Peptidentwicklung sein.Septid-Entdeckung.

Lijinjie, E-Mail: lijinjie@dilunbio.com