„Von häufig vorkommenden Bakterien im menschlichen Darm synthetisierte Polypeptide verbessern den Stoffwechsel von Nagetieren“

Heute stellen wir eine Studie unter der Leitung von Professor Oluf Pedersen von der Universität Kopenhagen vor, die in Nature Microbiology veröffentlicht wurde. In dieser Studie wurden erstmals zwei neue Peptide, RORDEP1 und RORDEP2, entdeckt, die vom Darmbakterium Ruminococcus torques (RT) produziert werden. Diese Peptide sind im menschlichen Blutkreislauf nachweisbar, korrelieren negativ mit Adipositas und führten in präklinischen Modellen zu einer signifikanten Verbesserung der Glukosetoleranz, einer erhöhten Knochendichte und einer reduzierten Fettansammlung. Dies eröffnet neue mechanistische Einblicke und therapeutisches Potenzial für die Regulation des Wirtsstoffwechsels durch mikrobiell produzierte Peptide.

Abb. 1 | Identifizierung von RUMTOR_00181 und RORDEPs

01 Forschungshintergrund

Das menschliche Darmmikrobiom ist ein funktionell reichhaltiges „Organ“, dessen Proteom das menschliche Genom um ein Vielfaches übertrifft. Wie mikrobiell produzierte Proteine ​​den Stoffwechsel des Wirts direkt regulieren, ist jedoch noch weitgehend unerforscht. Ruminococcus torques (RT) ist ein häufig vorkommendes und weit verbreitetes kommensales Bakterium im menschlichen Darm, dessen spezifische Rolle bei der Stoffwechselregulation des Wirts aber noch nicht eindeutig geklärt ist. Jüngste Entdeckungen mikrobiell produzierter hormonähnlicher Peptide haben neue Wege für die Behandlung von Stoffwechselerkrankungen eröffnet. Dennoch bleibt die systematische Identifizierung bakterieller Peptide mit stoffwechselregulierenden Funktionen und die Aufklärung ihrer Wirkmechanismen eine bedeutende Herausforderung.

02 Innovative Highlights​

Erste Entdeckung und funktionelle Validierung metabolisch aktiver Peptide aus einem Darmkommensalen: Diese Forschung geht über bisherige Korrelationsstudien hinaus und identifiziert die von Ruminococcus torques (RT) produzierten Peptide RORDEP1/RORDEP2 eindeutig als aktive Moleküle, die den Stoffwechsel des Wirts direkt regulieren. Ihre Konzentration korreliert negativ mit Adipositas in der menschlichen Bevölkerung, und ihre vielfältigen positiven Wirkungen – darunter eine verbesserte Glukosetoleranz und eine erhöhte Knochendichte – wurden in Tiermodellen bestätigt.

Die Studie enthüllt einen neuen organübergreifenden „Mikrobiota-Peptid-Wirt“-Signalweg: Sie klärt systematisch einen neuartigen molekularen Mechanismus auf, wie von Darmbakterien produzierte Peptide in den Blutkreislauf gelangen und den Stoffwechsel des Wirts systemisch verbessern, indem sie Darmhormone modulieren (z. B. GIP reduzieren, GLP-1 erhöhen) und die Insulinempfindlichkeit der Leber direkt steigern. Dies liefert ein neues Paradigma für das Verständnis der Wechselwirkungen zwischen Mikrobiota und Wirt.

Diese Studie liefert neuartige Wirkstoffkandidaten auf Basis mikrobieller Peptide für die Behandlung von Stoffwechselerkrankungen: Sie belegt das signifikante therapeutische Potenzial von Peptiden, die aus häufig vorkommenden kommensalen Bakterien gewonnen werden. Damit eröffnet sie nicht nur einen neuen Ansatz – mikrobielle Peptide – zur Prävention und Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, sondern legt auch eine solide Grundlage für die Entwicklung von Therapien der nächsten Generation auf Basis bakterieller Wirkstoffe.

03 Ergebnisse und Diskussion​

• Entdeckung und Strukturmerkmale von RORDEPs

Durch bioinformatisches Screening von 118 humanen Liganden und ihren Vorläuferproteinen wurde festgestellt, dass das vom RT-Stamm ATCC 27756 kodierte Protein RUMTOR_00181 zwei FN3-Domänen enthält, die durch Proteasen gespalten werden können, um RORDEP1 und RORDEP2 freizusetzen. Phylogenetische Analysen zeigten, dass die RORDEPs homolog zum humanen Irisin (FNDC5) sind, jedoch eine geringe Sequenzidentität (~24 %) aufweisen, was darauf hindeutet, dass es sich um unabhängig voneinander entstandene funktionelle bakterielle Peptide handelt.

• Zusammenhang zwischen RORDEP-Spiegeln und metabolischen Phänotypen beim Menschen

Bei 59 gesunden Erwachsenen wurden RT-Stämme mit dem Gen RUMTOR_00181 in allen Individuen nachgewiesen (Häufigkeit über fünf Größenordnungen). Ihre absolute Häufigkeit korrelierte signifikant negativ mit dem BMI und dem Körperfettanteil (Abb. 2a–d). Diese negative Korrelation wurde in der LifeLines DEEP-Kohorte (n = 1135; β = -0,151, p = 0,002) bestätigt. Mithilfe der AQUA-Technologie (Targeted Mass Spectrometry Absolute Quantification) wurden RORDEP1 (durchschnittlich 176 pM) und RORDEP2 (durchschnittlich 210 pM) erstmals im menschlichen Plasma nachgewiesen (Abb. 2e–f). Ihre Konzentrationen korrelierten stark positiv.

Abb. 2 | RT-Stammhäufigkeit und Plasma-RORDEPs sowie deren Wirtskorrelate

• RT-Stammintervention verbessert metabolische Phänotypen bei Mäusen

Nach achtwöchiger oraler Verabreichung von RT-Stämmen, die RORDEPs exprimieren (RT2), an Mäuse, die mit einer fettreichen Diät gefüttert wurden, zeigte die mit lebenden RT2-Zellen behandelte Gruppe im Vergleich zur PBS-Kontrollgruppe eine signifikant verbesserte Glukosetoleranz, eine verlangsamte Gewichtszunahme, ein reduziertes Fettgewebegewicht und eine verringerte Adipozytengröße, eine erhöhte fettfreie Masse sowie eine erhöhte Dicke der Femurkortikalis (Abb. 3a–j). Mechanistisch aktivierte die RT2-Behandlung die Expression von Genen, die mit der Thermogenese (Ucp1, Cidea, Dio2) und der Lipolyse im inguinalen weißen Fettgewebe in Zusammenhang stehen, während gleichzeitig Gene, die an der Lipogenese (Fasn, Scd1) und der Entzündung (Tnf) beteiligt sind, unterdrückt wurden.

Abb. 3 | Der RT2-Stamm, der beide RORDEPs exprimiert, verbessert den Stoffwechsel der Maus.

• Gentechnisch veränderte Bakterien, die RORDEP1 freisetzen, reproduzieren metabolische Vorteile

Um Störungen durch andere Komponenten des RT-Stamms selbst auszuschließen, erzeugten die Forscher gentechnisch veränderte Escherichia coli Nissle 1917, die RORDEP1 exprimieren (EcN-RORDEP1). Bei Mäusen mit durch fettreiche Ernährung induzierter Adipositas verbesserte die kurzfristige orale Gabe von EcN-RORDEP1 die Glukosetoleranz signifikant und reduzierte die Gewichtszunahme. Dies zeigt, dass RORDEP1 allein ausreicht, um die metabolisch schützenden Effekte zu vermitteln.

• Systemischer metabolischer Regulationsmechanismus von rekombinantem RORDEP1

Die intraperitoneale Injektion von rekombinantem RORDEP1 (r-RORDEP1) senkte den Blutzuckerspiegel nach oraler Glukosegabe signifikant und veränderte das Plasmahormonprofil: GIP sank um 50 %, während GLP-1, PYY und Insulin anstiegen (Abb. 4a–g). Bei diabetischen db/db-Mäusen verbesserte die zehntägige intraperitoneale Injektion von r-RORDEP1 die Glukosetoleranz signifikant (Abb. 4h–i). Die Verwendung von RORDEP1 mit einer zufälligen Sequenz als Kontrolle bestätigte die Sequenzspezifität des Effekts.

Abb. 4 | Peritoneale Verabreichung von r-RORDEP1 verbessert den Stoffwechsel von Ratten und Mäusen

• Die intestinale Verabreichung von RORDEP1 erhöht die Insulinempfindlichkeit der Leber.

In hyperinsulinämisch-euglykämischen Clamp-Experimenten erhöhte die intraduodenale Infusion von r-RORDEP1 dosisabhängig die Glukoseinfusionsrate, bei der höchsten Dosis bis zum Vierfachen der Kontrollgruppe (Abb. 5a–c). Mithilfe von Isotopen-markierter Glukose konnte weiterhin bestätigt werden, dass r-RORDEP1 die hepatische Glukoseproduktion hemmt (Reduktion um ca. 40 %), ohne die periphere Glukoseaufnahme zu beeinflussen (Abb. 5d–g).

Abb. 5 | Die intestinale Verabreichung von r-RORDEP1 erhöht die Insulinsensitivität der hepatischen Glukoseproduktion bei Ratten

• Lebertranskriptomik und -proteomik enthüllen molekulare Mechanismen

Die Multi-Omics-Analyse von Lebern von Ratten nach intraduodenaler r-RORDEP1-Infusion zeigte eine Herunterregulierung von Genen/Proteinen, die mit Gluconeogenese, Glykogenolyse und Lipogenese assoziiert sind, sowie eine Hochregulierung der Insulin-Signalwege, der Glykogensynthese und der Glykolyse (Abb. 6a–e). Die Phosphoproteom-Analyse wies auf eine Aktivierung von Stoffwechselwegen wie PPAR hin und enthüllte so systematisch das molekulare Netzwerk, über das RORDEP1 die hepatische Insulinsensitivität über verschiedene Zielstrukturen koordiniert verbessert.

Abb. 6 | Die intestinale Verabreichung von r-RORDEP1 an Ratten verändert die Expression wichtiger Lebergene, die am Stoffwechsel und der Insulin-Signalübertragung beteiligt sind.

04 Schlussfolgerung​

Diese Studie, die innovative computergestützte Screening-Methoden mit mehrstufiger experimenteller Validierung kombiniert, zeigt erstmals, dass die vom menschlichen Darmkommensalen Ruminococcus torques sezernierten Peptide RORDEP1 und RORDEP2 wichtige Regulatoren des Wirtsstoffwechsels sind. Populationsepidemiologische und präklinische Studien belegen, dass RORDEPs nicht nur die Glukosehomöostase und die Körperfettverteilung verbessern, sondern auch die Knochendichte erhöhen. Ihr Wirkmechanismus umfasst die Regulation der Darmhormonachse (Hemmung von GIP, Förderung der GLP-1/PYY/Insulinsekretion) sowie von Insulin-Signalwegen in der Leber. Obwohl RORDEPs nur eine geringe Homologie zu humanem Irisin aufweisen und nicht direkt über Integrinrezeptoren wirken, zeigen sie ein starkes Potenzial zur Verbesserung des Stoffwechsels durch indirekte Mechanismen. Diese Arbeit eröffnet nicht nur das neue Feld der „mikrobiellen Peptidomik“ als Quelle für die Entdeckung funktioneller Moleküle, sondern legt auch eine solide theoretische Grundlage für die Entwicklung von Therapiestrategien der nächsten Generation für Stoffwechselerkrankungen auf Basis mikrobiell gewonnener Peptide. Wie die Autoren feststellen, sind weitere Anstrengungen erforderlich, um die Rezeptoren für RORDEPs und deren Langzeitwirkungen zu erforschen, und es sollten umgehend klinische Studien eingeleitet werden, um ihren translationalen Wert bei der Prävention und Behandlung von Stoffwechselerkrankungen beim Menschen zu validieren.

Originalartikel:

Fan Y, Lyu L, Vazquez-Uribe R, et al. Von häufigen Bakterien im menschlichen Darm synthetisierte Polypeptide verbessern den Stoffwechsel von Nagetieren[J]. Nature Microbiology, 2025: 1-22.

https://www.nature.com/articles/s41564-025-02064-x