Mazdutid – Erste Zulassung: Dualer GLP-1R/GcgR-Agonist eröffnet neues Kapitel in der Behandlung von Stoffwechselerkrankungen

Die international renommierte Fachzeitschrift Drugs veröffentlichte den ersten Zulassungsbericht zu Mazdutid (Xin'ermei®). Mazdutid wurde ursprünglich von Eli Lilly entwickelt und anschließend in China im Rahmen einer Lizenzkooperation mit Innovent Biologics weiterentwickelt und vermarktet. Im Juni 2025 erhielt es in China seine erste weltweite Zulassung zur Langzeitbehandlung von Übergewicht und Adipositas bei Erwachsenen. Im September 2025 wurde die Zulassung auf die Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetes (T2D) erweitert. Als weltweit erster zugelassener dualer Agonist des Glucagon-like Peptide-1-Rezeptors (GLP-1R) und des Glucagon-Rezeptors (GcgR) werden in klinischen Studien weiterhin Indikationen für die metabolisch bedingte Steatohepatitis (MASLD) und die obstruktive Schlafapnoe sowie weitere Erkrankungen untersucht. Dieser Artikel analysiert umfassend diese bahnbrechende Therapie, die einen neuen Ansatz zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen bietet, und beleuchtet ihre Entwicklungsgeschichte, Kerneigenschaften, klinischen Daten und den Zulassungsstatus.

1. Grundlegende Informationen zum Arzneimittel

Mazdutid ist eine acylierte, einkettige Peptidverbindung mit vielfältigen pharmakologischen Eigenschaften: Es wirkt blutzuckersenkend, gastrointestinal stimulierend, antiobesogen und als Peptidtherapeutikum. Darüber hinaus besitzt es Potenzial für Anwendungen im Leberschutz, in der Gichttherapie und in der Behandlung von Alkoholabhängigkeit. Seine Molekularstruktur ahmt die Funktion des Säugetier-Oxyntomodulins nach. Die Summenformel lautet C₂₀₇H₃₁₇N₄₅O₆₅. Die Exposition ist bei klinisch relevanten Dosen dosisproportional.

① Wirkungsmechanismus:

Erzielt synergistische Effekte durch starke Bindung und Aktivierung der beiden Zielstrukturen: Glucagon-Rezeptor (GcgR) und Glucagon-like Peptide-1-Rezeptor (GLP-1R).

GcgR-Aktivierung: Fördert die hepatische Glukoneogenese und die Fettsäureoxidation und erhöht so den Energieverbrauch.

GLP-1R-Aktivierung: Steigert die glukoseabhängige Insulinausschüttung, verzögert die Magenentleerung und unterdrückt den Appetit.

Gesamtwirkung: Erzielt eine hohe Wirksamkeit bei der Senkung des Blutzuckerspiegels und der Reduzierung des Körpergewichts und verbessert gleichzeitig Stoffwechselparameter wie Blutfette und Harnsäure.

② Verabreichungsweg und Dosierungsschema:

Verabreichungsweg: Subkutane Injektion (vorzugsweise in den Bauchraum), einmal wöchentlich, bietet hohen Komfort.

Dosierung: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2 mg. Nach 4 Wochen wird die Dosis auf 4 mg erhöht und kann bei Bedarf weiter auf 6 mg titriert werden (Anpassung je nach Verträglichkeit).

③ Pharmakokinetisches Profil:

Absorption und Verteilung: Die maximale Plasmakonzentration (Tₘₐₓ) wird 7–28 Stunden nach subkutaner Injektion erreicht. Der Steady-State-Plasmaspiegel wird nach 4 Wochen einmal wöchentlicher Gabe erreicht. Bei übergewichtigen/adipösen Erwachsenen beträgt das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen 11,2 l und die mittlere scheinbare Clearance 0,0368 l/h.

Elimination und Metabolismus: Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 10 Tage, was eine einmal wöchentliche Dosierung ermöglicht. Der Metabolismus umfasst die Hydrolyse der Peptidketten und die Oxidation der Fettsäureketten. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über Urin und Stuhl.

2. Zulassungsmeilenstein: Erster in China, weltweit im BlickfeldD

Der Zulassungsprozess für Mazdutid begann im Januar 2020 mit der Annahme des Antrags auf klinische Prüfung durch die chinesische Arzneimittelbehörde (NMPA). Die Zulassungsanträge für die Behandlung von Adipositas und Typ-2-Diabetes wurden 2024 eingereicht. Die endgültige Zulassung für die Gewichtsreduktion erfolgte am 27. Juni 2025, gefolgt von einer Erweiterung der Zulassung für die Behandlung von Typ-2-Diabetes am 19. September 2025. Damit ist Mazdutid der weltweit erste zugelassene duale GcgR/GLP-1R-Agonist.

3. Indikationen und Dosierungsschema

Mazdutid hat derzeit zwei Hauptzulassungsgebiete: 1) Langfristiges Gewichtsmanagement bei Erwachsenen mit einem BMI ≥28 kg/m² (Adipositas) oder bei Erwachsenen mit Übergewicht (BMI ≥24 kg/m²) und mindestens einer gewichtsbedingten Komorbidität; 2) Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes.

Bezüglich des Dosierungsschemas beträgt die empfohlene Anfangsdosis 2 mg einmal wöchentlich und kann nach 4 Wochen auf 4 mg einmal wöchentlich erhöht werden. Zur weiteren Gewichtsreduktion kann die Dosis nach mindestens 4-wöchiger Beibehaltung der 4-mg-Dosis auf 6 mg einmal wöchentlich gesteigert werden. Dosisanpassungen sollten schrittweise, abhängig von der Verträglichkeit und den Behandlungszielen, erfolgen, um das Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen zu minimieren. Bei bestimmten Patientengruppen hat eine leichte Leber- oder Nierenfunktionsstörung jeglichen Schweregrades keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik. Daten zu Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz bedürfen jedoch weiterer Untersuchungen.

4. Klinische Studien und Wirksamkeitsdaten

Die GLORY-1-Studie, eine wichtige Phase-III-Studie zur Behandlung von Adipositas, lieferte vielversprechende Ergebnisse. An dieser 48-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie nahmen 610 chinesische Erwachsene mit Adipositas/Übergewicht teil. Die Ergebnisse zeigten, dass die Gruppen mit einer Dosierung von 4 mg bzw. 6 mg nach 32 Wochen eine Gewichtsreduktion von 10,09 % bzw. 12,55 % gegenüber dem Ausgangswert erreichten, was der Placebogruppe signifikant überlegen war. Bemerkenswerterweise ging diese Gewichtsabnahme mit Verbesserungen mehrerer kardiovaskulärer Stoffwechselmarker einher, darunter eine Senkung des Blutdrucks, der Blutfettwerte und des Harnsäurespiegels.

Im Bereich des Typ-2-Diabetes bestätigten die DREAMS-Studien die herausragende Wirksamkeit von Mazdutid. Die DREAMS-1-Studie zeigte nach 24 Wochen eine HbA1c-Senkung von 1,57 % in der 4-mg-Gruppe und von 2,15 % in der 6-mg-Gruppe. Die DREAMS-2-Studie belegte die signifikante Überlegenheit von Mazdutid gegenüber Dulaglutid hinsichtlich Blutzuckerkontrolle und Gewichtsverlust. Diese Daten unterstreichen die Vorteile des Medikaments in der Behandlung von Stoffwechselerkrankungen.

5. Sicherheitsprofil und Risikomanagement

Die Bewertung jedes innovativen Arzneimittels erfordert eine umfassende Sicherheitsprüfung. Das allgemeine Sicherheitsprofil von Mazdutid ist akzeptabel. Die häufigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit (32,5 % in der 4-mg-Gruppe, 50,5 % in der 6-mg-Gruppe) und Durchfall (35,0 %/38,6 %). Diese Reaktionen treten hauptsächlich in der initialen Behandlungsphase auf, sind meist leicht bis mittelschwer, und die meisten Patienten entwickeln mit der Zeit eine Toleranz.

Besondere Aufmerksamkeit muss jedoch dem Risiko von Schilddrüsen-C-Zell-Tumoren gelten. Aufgrund dieses Risikos müssen Ärzte vor der Verschreibung die persönliche und familiäre Vorgeschichte der Patienten hinsichtlich Schilddrüsenerkrankungen sorgfältig erfragen und die Anwendung bei Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom oder multipler endokriner Neoplasie Typ 2 (MEN2) in der persönlichen oder familiären Vorgeschichte vermeiden. Darüber hinaus verursacht Mazdutid, ähnlich wie andere GLP-1-Rezeptoragonisten, einen leichten Anstieg der Herzfrequenz, der bei der klinischen Anwendung beachtet werden muss.

Im Hinblick auf Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten sollte bei gleichzeitiger Anwendung von blutzuckersenkenden Arzneimitteln wie Insulin oder Sulfonylharnstoffen die Dosis der letzteren reduziert werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu vermeiden. Da die Magenentleerung verzögert werden und dadurch die Resorption oraler Medikamente beeinträchtigt werden kann, ist Vorsicht und Überwachung geboten, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, wie z. B. Warfarin.

6. Entwicklungsfortschritte und Zukunftsperspektiven

Mazdutid wird derzeit in verschiedenen Bereichen intensiv erforscht, unter anderem hinsichtlich höherer Dosierungen und der Entwicklung neuer Anwendungsgebiete. Besonders hervorzuheben sind die Untersuchungen in Bereichen wie der metabolisch bedingten Steatohepatitis (MASH) und der Alkoholabhängigkeit, die sein Potenzial über die traditionelle Behandlung von Stoffwechselerkrankungen hinaus aufzeigen.

Zu den laufenden Phase-III-Studien gehören GLORY-2 (Bewertung der Wirksamkeit einer 9-mg-Dosis bei Personen mit einem BMI ≥ 30 kg/m²), DREAMS-3 (Vergleich mit Semaglutid bei Patienten mit Adipositas und frühem Typ-2-Diabetes) und GLORY-3/GLORY-OSA (Untersuchung des Behandlungspotenzials für MASLD und obstruktive Schlafapnoe). Positive Ergebnisse dieser Studien würden das klinische Anwendungsspektrum des Medikaments deutlich erweitern.

7. Zusammenfassung und klinischer Nutzen

Die Zulassung und Markteinführung von Mazdutid stellen einen bedeutenden Meilenstein in der Behandlung von Stoffwechselerkrankungen dar. Sein innovatives Dual-Target-Design, die überzeugenden klinischen Daten und das günstige Sicherheitsprofil machen es zu einer vielversprechenden neuen Option zur Behandlung von Adipositas und Typ-2-Diabetes. Aus klinischer Sicht erzielt das Dual-Target-Design von Mazdutid synergistische Effekte bei Gewichtsabnahme und Blutzuckerkontrolle und bietet somit eine neue Therapieoption für Patienten mit Stoffwechselerkrankungen.

Hinsichtlich der Auswirkungen auf die Branche ist die erfolgreiche Forschung und Entwicklung von Mazdutid von mehrfacher Bedeutung: Sie demonstriert die stetig wachsende Stärke der innovativen Arzneimittelforschung in China; das Kooperationsmodell zwischen Eli Lilly und Innovent Biologics bietet ein erfolgreiches Beispiel für die Zusammenarbeit zwischen multinationalen Pharmaunternehmen und lokalen Firmen; die duale Zielstruktur weist einen neuen Weg für die weitere Arzneimittelentwicklung. Mit zunehmender klinischer Datenlage und der Erweiterung der Indikationen wird Mazdutid voraussichtlich eine noch wichtigere Rolle in der Behandlung von Stoffwechselerkrankungen spielen.

Originalartikel:

Shirley M. Mazdutid: Erste Zulassung. Drugs. 2025 Dez;85(12):1621-1627. doi: 10.1007/s40265-025-02249-y. Epub 2025 Sep 30.

https://link.springer.com/article/10.1007/s40265-025-02249-y