Neu entdecktes Peptid im Bereich der Herz-Kreislauf-Medizin: Eine „neue Waffe“ zur Blutdrucksenkung und zum Herzschutz – Alamandin-(1-5)

Alamandin-(1–5) (abgekürzt Ala-(1–5)) ist ein neuartiges endogenes Pentapeptid, das kürzlich im Schutzmechanismus des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) entdeckt wurde. Seine Sequenz lautet Ala-Arg-Val-Tyr-Ile. Dieses Peptid entsteht durch die Hydrolyse des C-terminalen His-Pro-Restes von Alamandin (Ala-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro) durch das Angiotensin-konvertierende Enzym (ACE) und wurde im Plasma von Mensch und Nagetier nachgewiesen (Konzentrationsbereich 0,2–8,7 pg/ml), was seine Identität als zirkulierendes endogenes bioaktives Peptid bestätigt.

1. Biosyntheseweg und metabolische Eigenschaften

Ala-(1–5) entsteht primär über zwei Wege: erstens durch direkte Hydrolyse von Alamandin durch ACE; zweitens durch Decarboxylierung von Angiotensin II zu Angiotensin A, gefolgt von dessen Umwandlung zu Alamandin durch ACE2 und schließlich der Spaltung durch ACE zu Ala-(1–5). ACE-Hemmer (z. B. Captopril) können seine Bildung vollständig blockieren, was die zentrale Rolle von ACE in diesem Prozess unterstreicht. Die Bildung von Ala-(1–5) verläuft extrem schnell und ist im Plasma innerhalb von nur 1–3 Minuten abgeschlossen.

2. Einzigartiger Multi-Rezeptor-Aktivierungsmechanismus

Die wichtigste Eigenschaft von Ala-(1–5) ist seine Fähigkeit, gleichzeitig drei Rezeptoren des schützenden Renin-Angiotensin-Systems (RAS) zu aktivieren: den Mas-Rezeptor (IC₅₀ ≈ 1 nmol/L), den MrgD-Rezeptor (IC₅₀ ≈ 3 nmol/L) und den AT₂-Rezeptor (IC₅₀ ≈ 100 nmol/L). In Zellexperimenten mit Zellen, die mit diesen Rezeptoren transfiziert wurden, kann Ala-(1–5) die Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) stimulieren. Dieser Effekt lässt sich durch spezifische Rezeptorantagonisten blockieren. Die Wirkung ist gewebespezifisch: So hängt beispielsweise die kontraktile Wirkung in Aortenringen von den MrgD- und AT₂-Rezeptoren ab, während die vasodilatatorische Wirkung in mesenterialen Mikrogefäßen primär auf dem AT₂-Rezeptor beruht.

3. Vielfältige biologische Funktionen

• Kardiovaskuläre Regulation:

In der Aorta und den mesenterialen Mikrogefäßen von spontan hypertensiven Ratten (SHR) induziert Ala-(1–5) eine konzentrationsabhängige Vasodilatation (wirksam auf pM-Niveau), ein Effekt, der vom NO-Signalweg abhängig ist.

Umgekehrt bewirkt es eine Kontraktion in Aortenringen von Mäusen, und dieser kontraktile Effekt wird nach Entfernung des Endothels oder Hemmung der NO-Synthese verstärkt.

• Herzunterdrückende Wirkung:

In isolierten Kardiomyozyten reduziert Ala-(1–5) signifikant die Kontraktionsamplitude, die Kontraktionsfrequenz und die Amplitude des Kalziumtransienten.

Im Langendorff-perfundierten Herzmodell reduziert dieses Peptid den linksventrikulären systolischen Druck und die Kontraktionsrate und verringert das Herzzeitvolumen bei SHR (um etwa 30%).

• Modulation des zentralen Nervensystems:

Die intrazerebroventrikuläre Injektion von Ala-(1–5) verbessert die Baroreflexsensitivität bei SHR, aber die Mikroinjektion in den Inselkortex erhöht lediglich den Blutdruck, ohne die Herzfrequenz oder die Aktivität des sympathischen Nervensystems zu beeinflussen, was signifikante Unterschiede zu seinem Vorläufer Alamandin zeigt.

• Geschlechtsspezifischer blutdrucksenkender Effekt:

Bei männlichen SHR-Ratten führt eine einmalige intravenöse Injektion von Ala-(1–5) (30 µg/kg) zu einer anhaltenden Blutdrucksenkung (≈30 mmHg, die 6 Stunden anhält), diese Reaktion bleibt jedoch bei weiblichen SHR-Ratten aus, was darauf schließen lässt, dass Östrogen die Wirkung regulieren könnte.

4. Anwendungspotenzial und zukünftige Entwicklungen

Als erstes endogenes Peptid, das nachweislich gleichzeitig die Mas-, MrgD- und AT₂-Rezeptoren bindet, eröffnet Ala-(1–5) neue Wege zur Behandlung von Erkrankungen wie Bluthochdruck und Herzinsuffizienz. Seine gewebespezifischen Wirkungen verdeutlichen die Komplexität des RAS-Netzwerks, insbesondere die „bidirektionale regulatorische“ Rolle von ACE beim Abbau aktiver Peptide und der gleichzeitigen Bildung neuer aktiver Moleküle. Zukünftige Forschung muss seine physiologische Bedeutung, die Mechanismen geschlechtsspezifischer Unterschiede und seine lokalen Wirkungen in Geweben wie Niere und Lunge weiter untersuchen.

Zusammenfassend erweitert die Entdeckung von Ala-(1–5) unser Verständnis der Schutzachse des Renin-Angiotensin-Systems. Seine Multirezeptor-Aktivierungseigenschaften und gewebespezifischen Funktionen bieten ein potenzielles neues Ziel für die präzise Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Originalartikel:

【1】Chappell MC. Alamandine-(1-5): Das neue Peptid des alternativen Renin-Angiotensin-Systems? Circ Res. 2026 Jan 2;138(1):e327777.

【2】Santos RAS, Dias MTS, Bessa ASM, et al. Identifizierung und Charakterisierung von Alamandin-(1-5), einer neuen Komponente des Renin-Angiotensin-Systems. Circ Res. 2026 Jan 2;138(1):e326174.