Fortschritte bei der Entwicklung umweltfreundlicher Lösungsmittel in der Festphasen-Peptidsynthese
Fortschritte bei der Entwicklung umweltfreundlicher Lösungsmittel in der Festphasen-Peptidsynthese
Die Festphasen-Peptidsynthese (SPPS) ist die derzeit gängigste Technologie zur Herstellung von Peptidwirkstoffen in Laboren und der pharmazeutischen Industrie. Ihre Kernschritte sind die Verknüpfung von Aminosäureresten und die Abspaltung von Schutzgruppen, wofür große Mengen an Lösungsmitteln benötigt werden, um eine effiziente Reaktion und Reinigung zu gewährleisten. Traditionelle Verfahren basieren seit Langem auf polaren aprotischen Lösungsmitteln wie DMF, DCM und NMP. Obwohl diese Lösungsmittel ausgezeichnete Lösungs- und Quellfähigkeiten aufweisen, sind sie toxisch, reizend und reproduktionsschädigend. Sie sind in der REACH-Liste der besonders besorgniserregenden Stoffe (SVHC) der Europäischen Union aufgeführt, und ihre Verwendung und Entsorgung sind streng reguliert. Angesichts der Anforderungen an Umwelt- und Produktionssicherheit hat sich die Entwicklung umweltfreundlicher Alternativlösungsmittel zu einem wichtigen Forschungsschwerpunkt in der Peptidsynthese entwickelt.
Diese Arbeit bietet einen systematischen Überblick über den Forschungsstand zu umweltfreundlichen Lösungsmitteln in der Festphasen-Peptidsynthese (SPPS). Der Fokus liegt dabei auf den beiden Schlüsselschritten Kupplung und Entschützung. Anwendungsfortschritte, bestehende Probleme und Optimierungsstrategien für einzelne umweltfreundliche Lösungsmittel sowie binäre Lösungsmittelgemische werden zusammengefasst. In traditionellen SPPS-Verfahren werden für Kupplungsreaktionen üblicherweise Reagenzien wie DIC, HBTU und HATU verwendet. Diese sind zwar effizient, bergen aber teilweise Sensibilisierungs-, Entflammbarkeits- und Explosionsrisiken. Die Fmoc-Entschützung erfolgt primär mit Piperidin, das als kontrollierte Vorläuferchemikalie schädliche Nitrosamine erzeugen kann und strengen Vorschriften unterliegt. Daher beschränken sich umweltfreundliche Alternativen nicht nur auf Lösungsmittel, sondern umfassen auch eine umfassende Verbesserung der Reagenzien und Prozesse.
Zu den derzeit beschriebenen umweltfreundlichen Lösungsmitteln zählen Wasser, Acetonitril, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Cyclopentylmethylether, γ-Valerolacton, N-Formylmorpholin, Propylencarbonat und N-Butylpyrrolidon. Diese Lösungsmittel sind weniger toxisch und besser biologisch abbaubar und ermöglichen bei der Synthese bestimmter Peptidsequenzen eine Kupplungseffizienz und Reinheit, die denen traditioneller Lösungsmittel nahekommt. Allerdings weisen einzelne umweltfreundliche Lösungsmittel im Allgemeinen eine begrenzte Löslichkeit, eine unzureichende Harzquellung und langsamere Reaktionsgeschwindigkeiten auf, was einen vollständigen Ersatz von DMF erschwert. Um dieses Problem zu lösen, haben sich Forscher binären umweltfreundlichen Lösungsmittelsystemen wie NBP/Ethylacetat, DMSO/Ethylacetat, DMPU/Ethylacetat und Dehydro-D-glucitol/Dimethylcarbonat zugewandt, die durch komplementäre Polarität und Viskosität die Gesamtleistung verbessern.
Referenz: Zhang, JJ, Ma, JP, Ma, YP, Wang, YE & Liu, DX. Fortschritte in der Entwicklung umweltfreundlicher Lösungsmittel für die Festphasen-Peptidsynthese [J]. Journal of Chinese Mass Spectrometry Society, 2025, 46(5): 144-146.
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