Forschungsfortschritte bei peptidbasierten Medikamenten zur Gewichtsreduktion
Adipositas hat sich zu einem bedeutenden globalen Gesundheitsproblem entwickelt. Sie erhöht nicht nur das Risiko für Stoffwechselerkrankungen wie Typ-2-Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Fettleber signifikant, sondern stellt auch eine erhebliche Belastung für das Gesundheitssystem dar. Daher ist die Forschung und Entwicklung sicherer und wirksamer Medikamente zur Gewichtsreduktion zu einem Schwerpunkt der globalen biopharmazeutischen Forschung geworden. Aufgrund ihrer Vorteile wie hoher Zielgenauigkeit, hoher Sicherheit, signifikanter Gewichtsabnahme und geringer Nebenwirkungen haben Peptid-basierte Medikamente zur Gewichtsreduktion traditionelle Medikamente zur Gewichtsreduktion zunehmend verdrängt und sind zum Hauptaugenmerk der aktuellen Forschung und Entwicklung geworden. Insbesondere Peptid-Medikamente, die auf gastrointestinale Hormone abzielen, haben bahnbrechende Fortschritte erzielt. Unter Einbeziehung der neuesten Forschungsergebnisse aus den Jahren 2025 und 2026 bietet dieser Artikel einen systematischen Überblick über den Forschungsstand, die Kernkategorien, Schlüsseltechnologien, bestehende Probleme und zukünftige Entwicklungstrends von Peptid-basierten Medikamenten zur Gewichtsreduktion und dient als Grundlage für weitere Forschung und klinische Anwendung in diesem Bereich.
Die Forschung und Entwicklung von Peptid-basierten Medikamenten zur Gewichtsreduktion basiert im Kern auf den körpereigenen Stoffwechselregulationsmechanismen. Die Regulation von Appetit und Energiestoffwechsel durch gastrointestinale Hormone ist dabei der wichtigste Mechanismus. Gastrointestinale Hormone sind eine Klasse von Peptiden, die von endokrinen Zellen der Magen-Darm-Schleimhaut sezerniert werden. Sie wirken autokrin, parakrin oder endokrin auf das zentrale Nervensystem und periphere Gewebe und sind an physiologischen Prozessen wie Appetithemmung, Energieverbrauch und Nährstoffaufnahme beteiligt. Sie spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese von Adipositas. Zu den wichtigsten gastrointestinalen Hormonen, die eng mit der Gewichtsabnahme verknüpft sind, gehören Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1), Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP) und Amylin. Natürliche gastrointestinale Hormonpeptide weisen Nachteile wie eine kurze Halbwertszeit (nur wenige Minuten bis wenige Stunden) und eine geringe Bioverfügbarkeit auf, wodurch sie nicht direkt als Medikamente eingesetzt werden können. Daher hat sich die innovative Anwendung von Peptidmodifikationstechnologien (wie Fettsäureacylierung, Modifizierung von zwei Fettsäureketten, PEGylierung und Aminosäuresubstitution) zu einer wichtigen Unterstützung für die Förderung der Entwicklung von Peptid-basierten Medikamenten zur Gewichtsreduktion entwickelt, die die pharmakokinetischen Eigenschaften von Arzneimitteln deutlich optimieren, eine Langzeitwirkung erzielen und die Wirksamkeit verbessern können.
Derzeit zeichnet sich bei Peptid-basierten Medikamenten zur Gewichtsreduktion ein Forschungs- und Entwicklungsmuster mit mehreren Zielstrukturen und Formulierungen aus. Entsprechend ihrer Zielstrukturen und Strukturmerkmale lassen sie sich in drei Kategorien einteilen: Einzelziel-Agonisten, Doppelziel-Agonisten und Mehrziel-Agonisten. Die Forschungsergebnisse und klinischen Anwendungen der einzelnen Medikamententypen weisen jeweils spezifische Vorteile auf, die wie folgt lauten:
1. Gewichtsreduktionsmittel auf Peptidbasis mit einem einzigen Zielmolekül: Als erste Wirkstoffkategorie, die in die klinische Anwendung gelangte, konzentrieren sie sich auf ein einzelnes gastrointestinales Hormon und erzielen durch dessen spezifische Aktivierung eine Gewichtsreduktion. Mittlerweile existiert ein ausgereiftes Produktsystem, das in der klinischen Praxis weit verbreitet ist. GLP-1-Rezeptoragonisten zählen zu den repräsentativsten Medikamenten dieser Kategorie. Durch die Stimulation der physiologischen Funktionen von natürlichem GLP-1 hemmen sie das hypothalamische Appetitzentrum, verzögern die Magenentleerung, erhöhen den Energieverbrauch und verbessern gleichzeitig synergistisch den Blutzuckerspiegel. Dies macht sie zu den bevorzugten Medikamenten für die synergistische Regulierung von Gewichtsabnahme und Blutzuckersenkung.
Zu den zugelassenen GLP-1-Rezeptoragonisten zur Gewichtsreduktion gehören Liraglutid, Semaglutid, Benaglutid, Mazdutid usw. Semaglutid zeigt dabei die stärkste Wirkung auf die Gewichtsabnahme. Klinische Studien belegen, dass die einmal tägliche orale Einnahme von Semaglutid über 68 Wochen zu einer Gewichtsreduktion von 15,1 % führt. Dank der Depotformulierung kann Semaglutid einmal wöchentlich eingenommen werden, was die Therapietreue der Patienten deutlich verbessert. Amylinrezeptoragonisten stellen zudem einen neuen Ansatz in der Forschung zu Einzelwirkstoffen dar. Durch die Aktivierung von Amylinrezeptoren zur Regulierung von Sättigungssignalen und zur Appetithemmung hat der Wirkstoff Cagrilintid in klinischen Studien eine gute Wirkung auf die Gewichtsabnahme gezeigt und damit einen neuen Ansatz für die Forschung und Entwicklung von Einzelwirkstoffen eröffnet. Derzeit konzentriert sich die Forschung im Bereich der Einzelwirkstoffe auf die Optimierung der Darreichungsform und die Entwicklung von Depotpräparaten. Gleichzeitig haben neue Einzelwirkstoffe wie Enoglutid (ein bevorzugter GLP-1R-Agonist) die Phase der Zulassungsanträge erreicht und werden voraussichtlich bald in der klinischen Praxis eingesetzt.
2. Gewichtsreduktionsmittel auf Peptidbasis mit dualer Zielwirkung: Durch die gleichzeitige Aktivierung zweier gastrointestinaler Hormonziele erzielen diese Medikamente einen synergistischen Gewichtsverlust und durchbrechen damit die Grenzen der Gewichtsabnahme von Medikamenten mit nur einem Zielmolekül. Sie zählen daher zu den Forschungsschwerpunkten der letzten Jahre. Solche Medikamente nutzen hauptsächlich den GLP-1-Rezeptor als zentrales Zielmolekül und kombinieren ihn mit Zielmolekülen wie dem GIP-Rezeptor, dem Amylin-Rezeptor und dem GCGR-Rezeptor, um einen „1+1>2“-Gewichtsverlusteffekt zu erzielen. Gleichzeitig wird die umfassende Verbesserung metabolischer Indikatoren berücksichtigt, was einen grundlegenden Durchbruch in der Forschung und Entwicklung von Medikamenten zur Gewichtsreduktion darstellt.
Duale GLP-1R/GIPR-Agonisten stellen den am weitesten entwickelten Forschungsansatz unter den dual wirkenden Wirkstoffen dar. Zu den repräsentativen Vertretern zählen Tirzepatid, HRS9531, BGM0504, CT-388, RAY1225 u. a. Tirzepatid ist bereits zugelassen. Durch die synergistische Aktivierung von GLP-1- und GIP-Rezeptoren hemmt es den Appetit und verbessert die Effizienz des Energiestoffwechsels. Seine gewichtsreduzierende Wirkung ist signifikant stärker als die von GLP-1-Rezeptoragonisten mit nur einem Wirkmechanismus. Neue dual wirkende Wirkstoffe wie HRS9531 befinden sich in der präklinischen Phase der Markteinführung, und klinische Daten belegen exzellente Effekte auf Gewichtsverlust und Stoffwechsel. Auch bei dualen GLP-1R/GCGR-Agonisten (z. B. Mazdutid) und dualen GLP-1R/Amylin-Rezeptor-Agonisten (z. B. Cagrisema) wurden bedeutende Fortschritte erzielt. Unter ihnen ist Mazdutid, das weltweit erste und einzige zugelassene natürliche GCG/GLP-1-Wirkstoffpräparat mit dualer Zielsetzung zur Gewichtsreduktion und Blutzuckersenkung, dessen Ergebnisse der Phase-III-Studie in Nature veröffentlicht wurden. Nach 48 Wochen verloren übergewichtige Patienten 14,84 % ihres Gewichts, und gleichzeitig verbesserten sich verschiedene kardiovaskuläre und metabolische Indikatoren. Die Fixkombination aus Semaglutid und Cagrilintid, Cagrisema, erzielte in Phase-III-Studien nach 68 Wochen bei Patienten mit guter Compliance eine durchschnittliche Gewichtsreduktion von 22,7 %, was signifikant besser ist als die Wirkung der beiden Einzelwirkstoffe. Der Hauptvorteil von Wirkstoffen mit dualer Zielsetzung liegt darin, dass sie sowohl Gewichtsreduktion als auch Stoffwechselverbesserungen berücksichtigen. Einige Medikamente erzielen sogar einen dualen Effekt von Gewichtsabnahme und Muskelaufbau. Beispielsweise kann die Kombination von Bimagrumab (einem Activin-Typ-II-Rezeptorantagonisten) und Semaglutid den Muskelaufbau während der Gewichtsabnahme fördern und so das Problem des Muskelverlusts, der bei herkömmlichen Abnehmpräparaten auftritt, lösen.
3. Gewichtsverlustmedikamente auf Peptidbasis mit mehreren Zielstrukturen: Die gleichzeitige Aktivierung von drei oder mehr gastrointestinalen Hormonen zur Verstärkung des synergistischen Gewichtsverlusteffekts ist ein wichtiger Ansatzpunkt für die zukünftige Forschung und Entwicklung von Medikamenten zur Gewichtsreduktion. Diese Medikamente befinden sich derzeit in der klinischen Prüfung und weisen großes Entwicklungspotenzial auf. Sie basieren auf der Dreifach-Agonistenwirkung von GLP-1R, GIPR und GCGR. Einige Wirkstoffe haben die Vier-Ziel-Aktivierung bereits erfolgreich durchbrochen und eine umfassendere Stoffwechselregulation erreicht. Dies eröffnet neue Behandlungsoptionen für Patienten mit schwerer Adipositas.
Zu den repräsentativen Wirkstoffen gehören Retatrutid (dreifacher Zielmolekül-Agonist: GLP-1R/GIPR/GCGR) und NA931 (vierfacher Zielmolekül-Agonist: GLP-1R/GIPR/GCGR/IGF1). Retatrutid erzielte in Phase-III-Studien nach 48 Wochen bei adipösen Patienten einen Gewichtsverlust von 24,2 % und übertraf damit die derzeitigen Zweifach-Zielmolekül-Agonisten deutlich. Durch die gleichzeitige Aktivierung von drei Zielmolekülen hemmt es den Appetit, erhöht die Energieaufnahme und verbessert den Glukose- und Fettstoffwechsel. Nach 36 Wochen konnte der HbA1c-Wert von Patienten mit Typ-2-Diabetes um 2,02 % gesenkt werden. NA931, ein Vierfach-Zielmolekül-Agonist, erzielte bei einmal täglicher oraler Gabe über 13 Wochen einen Gewichtsverlust von 13,8 %. Es ist mit geringen gastrointestinalen Nebenwirkungen und ohne Muskelverlust verbunden und löst somit das Problem der unzureichenden Sicherheit von Mehrfach-Zielmolekül-Agonisten. Darüber hinaus kann AMG133, ein ultralang wirksames, mit GIP-Antikörpern konjugiertes GLP-1-Medikament, bei einmal monatlicher Gabe über 52 Wochen das Körpergewicht um 19,9 % reduzieren. Trotz dieser signifikanten Gewichtsabnahme treten häufig gastrointestinale Nebenwirkungen auf, weshalb die Optimierung und Verbesserung des Medikaments noch andauert. Derzeit konzentriert sich die Forschung an Multitarget-Medikamenten auf die Optimierung des Zielverhältnisses, die Reduzierung von Nebenwirkungen und die Erreichung eines ausgewogenen Verhältnisses von Wirksamkeit und Sicherheit.
Die Innovation von Peptidmodifikationstechnologien und Verabreichungssystemen ist die Schlüsselrolle bei der Entwicklung von Peptid-basierten Medikamenten zur Gewichtsreduktion mit Langzeitwirkung und oraler Verabreichung und stellt in den letzten Jahren einen Forschungsschwerpunkt dar. Im Bereich der Peptidmodifikationstechnologien können Strategien wie die Fettsäureacylierung und die Modifikation mit zwei Fettsäureketten die Halbwertszeit von Medikamenten signifikant verlängern, eine Langzeitwirkung ermöglichen, die Einnahmehäufigkeit reduzieren und die Patientenadhärenz verbessern. Beispielsweise wurde Bofanlutid (Bofan格鲁肽) mithilfe der Fettsäureacylierungsstrategie entwickelt und wird alle zwei Wochen verabreicht. Nach 30 Wochen reduziert es das Gewicht um 17,3 % und nach 24 Wochen den HbA1c-Wert um 2,28 % und verbessert den Stoffwechsel umfassend. Zoviglutid (ZT002) erreicht durch die Modifikation mit zwei Fettsäureketten und aktive Metaboliten eine extrem lange Halbwertszeit. Als monatliches Präparat mit einmal monatlicher Verabreichung wurde der erste Teilnehmer der Phase-III-Studie zur Gewichtsreduktion in China im Januar 2026 behandelt. In der Phase-II-Studie verloren Probanden, die einmal monatlich 160 mg erhielten, bis Woche 24 bis zu 13,8 % ihres Gewichts, und die Abbruchrate aufgrund gastrointestinaler Nebenwirkungen lag bei nahezu null. RAY1225, ein ultralang wirksamer GLP-1RA/GIP-RA, wird alle zwei Wochen verabreicht und führte nach 24 Wochen zu einem Gewichtsverlust von 15,1 % und einer Senkung des HbA1c-Werts um 2,2 % bei geringen gastrointestinalen Nebenwirkungen.
Im Bereich der Verabreichungssysteme wurden bedeutende Fortschritte in der Forschung und Entwicklung oraler Darreichungsformen erzielt, wodurch das Problem der geringen oralen Bioverfügbarkeit von Peptidwirkstoffen effektiv gelöst wurde. Durch neue Hilfsstoffe (wie SNAC), die die Absorption von Peptiden im Magen fördern, haben orale Peptidwirkstoffe wie orales Semaglutid und ZT006-Tabletten die klinische Anwendung oder die klinische Forschung erreicht. ZT006-Tabletten, ein oraler Peptid-GLP-1-Rezeptoragonist, befinden sich derzeit in Phase-II-Studien zur Gewichtsreduktion. Auch die Forschung und Entwicklung oraler niedermolekularer GLP-1-Rezeptoragonisten (wie Orforglipron, HRS-7535 und ASC30) schreitet voran. Orforglipron konnte in Phase-III-Studien bei einmal täglicher Einnahme über 72 Wochen das Gewicht um 12,4 % reduzieren. Aufgrund der geringeren Produktionskosten und der einfacheren Anwendung stellt es eine wichtige Entwicklungsrichtung für orale Medikamente zur Gewichtsreduktion dar. Der in China selbst entwickelte orale niedermolekulare GLP-1R-Agonist ASC30 weist ebenfalls ein gutes Forschungs- und Entwicklungspotenzial auf und trägt dazu bei, dass China auf diesem Gebiet einen Durchbruch erzielt.
Aus globaler Forschungs- und Entwicklungsperspektive wurden bedeutende Fortschritte in der Forschung und Entwicklung von Peptid-basierten Medikamenten zur Gewichtsreduktion erzielt. Insbesondere GLP-1-Medikamente haben den weltweiten Aufschwung in der Forschung und Entwicklung von Medikamenten zur Gewichtsreduktion angeführt, und Chinas Forschung und Entwicklung auf diesem Gebiet hat einen entscheidenden Sprung vom Nachzügler zum Vorreiter geschafft. Im Juni 2025 veröffentlichte Nature einen Titelartikel, der Chinas Entwicklung zu einer wichtigen Innovationskraft in der Arzneimittelforschung und -entwicklung auf diesem Gebiet hervorhob. Derzeit sind in China verschiedene GLP-1-basierte Medikamente zur Gewichtsreduktion zugelassen, darunter Benaglutid, Liraglutid, Tirzepatid, Semaglutid und Mazdutid. Gleichzeitig befinden sich Dutzende verwandter Medikamente in der Forschung und Prüfung, die verschiedene Richtungen abdecken, wie z. B. Einzel-, Doppel- und Mehrfachzieltherapien sowie orale Darreichungsformen. Chinesische Unternehmen haben auf diesem Gebiet bemerkenswerte Innovationsergebnisse erzielt. Beispielsweise weisen das von Zhitai Biotech eigenständig entwickelte Zoviglutid und das von Innovent Biologics entwickelte Mazdutid beide eine ausgezeichnete Wirksamkeit und Sicherheit auf. Gleichzeitig haben viele chinesische Pharmaunternehmen kommerzielle Kooperationen mit internationalen Pharmariesen geschlossen, um gemeinsam die Forschung, Entwicklung und Vermarktung von Medikamenten zur Gewichtsreduktion voranzutreiben und so Chinas internationale Wettbewerbsfähigkeit in diesem Bereich weiter zu stärken. Darüber hinaus treibt China aktiv die Forschung und Entwicklung von GCGR/GLP-1R-Dualrezeptoragonisten voran und deckt dabei mehrere wichtige Phasen wie die präklinische Phase, die klinische Anwendung sowie die klinische Phase I und II ab. Dies dürfte Patienten in Zukunft mehr Behandlungsmöglichkeiten eröffnen.
Obwohl Peptid-basierte Medikamente zur Gewichtsreduktion beachtliche Fortschritte erzielt haben und zu einem wichtigen Mittel in der Adipositastherapie geworden sind, bestehen weiterhin dringende Probleme: Erstens verursachen einige Medikamente gastrointestinale Nebenwirkungen (wie Übelkeit und Erbrechen), wobei die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei Multitarget-Präparaten höher ist. Beispielsweise liegt die Abbruchrate in der 12-mg-Dosisgruppe von Retatrutid aufgrund von Nebenwirkungen bei 18,2 %, und auch AMG133 weist häufig gastrointestinale Nebenwirkungen auf. Zweitens sind die meisten Depotpräparate Injektionsformulierungen, und die Bedenken der Patienten hinsichtlich der Injektionsverabreichung beeinträchtigen die Therapietreue. Die Wirksamkeit oraler Darreichungsformen muss noch weiter verbessert werden, und der Gewichtsverlust durch orale Medikamente ist derzeit im Allgemeinen geringer als der von Injektionen. Drittens sind die Medikamente relativ teuer, und die jährlichen Kosten einiger Multitarget-Injektionen übersteigen 10.000 Yuan, was ihre breite Anwendung einschränkt, insbesondere die Verbreitung und Anwendung in ländlichen Gebieten. Viertens sind die Langzeitdaten zur Sicherheit der Medikamente unzureichend, und die Langzeitwirkungen der Medikamente auf das Herz-Kreislauf-System, die Leber- und Nierenfunktion sowie die Gewichtszunahme nach Absetzen der Medikamente erfordern noch Langzeitstudien mit klinischer Nachbeobachtung; fünftens sind derzeit keine oralen Medikamente zur Behandlung von Fettleibigkeit zugelassen, und mit Ausnahme der Vereinigten Staaten sind keine Medikamente zur Behandlung von Fettleibigkeit im Kindesalter zugelassen, sodass die Zielgruppe noch erweitert werden muss.
Zukünftig wird die Forschung und Entwicklung von Peptid-basierten Medikamenten zur Gewichtsreduktion weiterhin auf orale, langwirksame, multimodale und hochsichere Darreichungsformen ausgerichtet sein und sich dabei auf differenzierte Innovationen konzentrieren, um bestehende technische Hürden zu überwinden. Einerseits werden die Peptidmodifizierungstechnologie und die Verabreichungssysteme weiter optimiert, um die Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit oraler Medikamente zu verbessern, Nebenwirkungen zu reduzieren und gleichzeitig die Forschung und Entwicklung von ultralangwirksamen Präparaten voranzutreiben. Dadurch soll die Einnahmehäufigkeit von einmal wöchentlich auf alle zwei Wochen und schließlich einmal monatlich erhöht und die Therapietreue der Patienten weiter verbessert werden. Andererseits werden neue Zielstrukturen erforscht, synergistische Medikamente mit mehreren Wirkmechanismen entwickelt, um die bisherigen Grenzen der Gewichtsreduktion zu überwinden und gleichzeitig die Zielgruppe der Medikamente, beispielsweise übergewichtige Kinder, zu erweitern und so die Lücke in der klinischen Behandlung zu schließen. Darüber hinaus wird durch KI-gestütztes Peptidsequenzdesign, Optimierung des Zielverhältnisses und Forschung zur gemeinsamen Arzneimittelanwendung (z. B. Kombination von oralen Medikamenten und Injektionen, Kombination von Peptidmedikamenten und anderen Medikamenten zur Gewichtsreduktion) die Gewichtsreduktionswirkung weiter verbessert, um den Behandlungsbedürfnissen verschiedener adipöser Bevölkerungsgruppen gerecht zu werden; gleichzeitig werden inländische Unternehmen ihre Investitionen in Forschung und Entwicklung weiter erhöhen, auf unabhängige Technologieplattformen setzen, die Zulassung weiterer selbst entwickelter innovativer Medikamente fördern, die Arzneimittelkosten senken und die Verfügbarkeit von Medikamenten verbessern.
Durch kontinuierliche, tiefgreifende Forschung im Bereich der Peptidsynthese, der Wirkstoffverabreichung und der Zielstrukturen werden peptidbasierte Medikamente zur Gewichtsreduktion nach und nach bestehende Schwächen überwinden und eine umfassende Verbesserung hinsichtlich Wirksamkeit, Sicherheit und Anwenderfreundlichkeit erzielen. Sie bieten nicht nur effizientere und sicherere Behandlungsmöglichkeiten zur Prävention und Kontrolle von Adipositas und damit verbundenen Stoffwechselerkrankungen, sondern fördern auch die rasante Entwicklung der globalen Forschung und Entwicklung von Medikamenten zur Gewichtsreduktion und leisten damit einen wichtigen Beitrag zur Entwicklung des öffentlichen Gesundheitswesens.