Therapeutische Peptide und Proteinmedikamente: Aktueller Stand und zukünftige Perspektiven bei den Verabreichungsstrategien

Heute teilen wir einen wichtigen Übersichtsartikel, der in der Zeitschrift veröffentlicht wurde. Zeitschrift für kontrollierte FreisetzungDieser Artikel beschreibt systematisch die Herausforderungen bei der Verabreichung therapeutischer Peptide und Proteinmedikamente, etablierte und neue Lösungsansätze und analysiert detailliert, wie diese Strategien gemeinsam moderne, erfolgreiche Therapien prägen. Der Artikel hebt hervor, dass Peptid- und Proteinmedikamente aufgrund ihrer hohen Zielspezifität, ihrer wohldefinierten Wirkmechanismen und ihrer geringen Toxizität zum am schnellsten wachsenden Segment der globalen Pharmaindustrie geworden sind. Ihre inhärenten Nachteile – wie die Anfälligkeit für proteolytischen Abbau, die geringe Zellmembranpermeabilität und die kurze Halbwertszeit im Körper – haben jedoch lange Zeit die Ausweitung ihrer klinischen Anwendung eingeschränkt. In den letzten Jahren haben Innovationen in den Verabreichungstechnologien durch die enge Integration von Strukturbiologie, Materialwissenschaften und künstlicher Intelligenz das Forschungs- und Entwicklungsparadigma für Peptid- und Proteinmedikamente grundlegend verändert. Dies führt zu einem Wandel der Behandlungsmodalitäten von der traditionellen Injektion hin zu nicht-invasiven Verfahren und von der systemischen Exposition hin zur präzisen, zielgerichteten Verabreichung.

1. Molekulares Engineering: Verbesserung arzneimittelähnlicher Eigenschaften von der Quelle an

Molekulares Engineering, also die gezielte Modifizierung der Primärstruktur und räumlichen Konformation von Peptiden und Proteinen, kann deren Probleme wie geringe Stabilität, suboptimale Pharmakokinetik und unzureichende Zielgenauigkeit grundlegend lösen. Es ist ein zentraler technologischer Ansatz in der aktuellen Forschung und Entwicklung von Peptid- und Proteinmedikamenten.

1.1 Strategien zur Optimierung der metabolischen Stabilität

Verschiedene Strategien zur Strukturmodifikation erhöhen die Resistenz eines Arzneimittels gegenüber dem proteolytischen Abbau durch unterschiedliche Mechanismen, wobei es erhebliche Unterschiede in ihren Auswirkungen auf die biologische Aktivität und die klinische Reife gibt.

• Backbone-Modifikation:Eine der am häufigsten angewandten Techniken. Die Einführung von D-Aminosäuren, N-methylierten Aminosäuren oder nicht-natürlichen Aminosäuren stört die Erkennungsmotive von Proteasen und erhöht die molekulare Konformationsstabilität. Dies verlängert die Halbwertszeit in vivo signifikant, während die biologische Aktivität erhalten bleibt. Mehrere auf dieser Technologie basierende Medikamente sind bereits zugelassen.

• Terminalmodifikation:Die Acetylierung des N-Terminus oder die Amidierung des C-Terminus der Peptidkette blockiert die Wirkung von Exopeptidasen. Diese Methode ist einfach und hat minimale Auswirkungen auf die Molekülstruktur, bietet aber keinen Schutz vor Endopeptidasen.

• Zyklisierungstechnologie:Durch die Eliminierung der freien Enden der Peptidkette und die Vororganisation des Moleküls in seine bioaktive Konformation verbessert die Zyklisierung gleichzeitig Stabilität und Rezeptoraffinität. Sie zählt zu den sich in den letzten Jahren am schnellsten entwickelnden Modifizierungsstrategien. Die Technologie der vollständig mit Kohlenwasserstoffen verbrückten Peptide, die kovalente Quervernetzungen in α-Helix-Strukturen einführt, verbessert die Zellpenetrationsfähigkeit und die metabolische Stabilität der Peptide signifikant. Mehrere Kandidaten, die auf diesem Ansatz basieren, befinden sich in klinischen Studien.

• Peptoide:Die Seitenkette wird vom α-Kohlenstoffatom auf den Amidstickstoff übertragen, wodurch das Molekülgerüst grundlegend verändert wird. Peptoide weisen die höchste Resistenz gegenüber proteolytischem Abbau auf, bringen aber auch Herausforderungen wie unvorhersehbare Konformationsänderungen und Schwierigkeiten beim Erhalt der biologischen Aktivität mit sich und befinden sich derzeit hauptsächlich im präklinischen Forschungsstadium.

1.2 Pharmakokinetische Optimierungstechnologien

Die Verlängerung der Halbwertszeit im Blutkreislauf ist eine entscheidende Voraussetzung für die klinische Anwendung von Peptid- und Proteinmedikamenten, und es wurden bereits mehrere ausgereifte technologische Verfahren entwickelt.

• PEGylierung:Die Anbindung hydrophiler Polyethylenglykol-(PEG)-Ketten an das Wirkstoffmolekül erhöht dessen hydrodynamischen Radius und reduziert so die glomeruläre Filtration. Zudem werden Protease-Erkennungsstellen abgeschirmt und die Immunogenität verringert. Dies war die erste Technologie zur Verlängerung der Halbwertszeit, die klinisch angewendet wurde. Jüngste Bedenken hinsichtlich der Bildung von Anti-PEG-Antikörpern, die zu einer beschleunigten Clearance aus dem Blut führen, sowie der langfristigen Akkumulation von nicht abbaubarem PEG haben jedoch die Entwicklung alternativer Polymere wie Poly(2-oxazolin) und Polysarkosin vorangetrieben.

• Lipidierung:Die Kopplung von Fettsäureketten an Peptidmoleküle fördert deren reversible Bindung an Serumalbumin und verlängert so die Zirkulationszeit signifikant. Diese Technologie hat sich bei Inkretin-basierten Arzneimitteln als sehr erfolgreich erwiesen. Blockbuster-Medikamente wie Liraglutid, Semaglutid und Tirzepatid nutzen alle die Lipidierung, wodurch eine einmal wöchentliche oder sogar längere Dosierungsintervalle möglich sind.

• Glykosylierung:Verbessert die Faltungsstabilität von Proteinen und deren pharmakokinetische Eigenschaften.

• Fc-Fusions- und Albumin-Fusionstechnologien:Nutzen Sie den Recyclingmechanismus des neonatalen Fc-Rezeptors (FcRn), um die Halbwertszeit von Medikamenten auf Tage oder sogar Wochen zu verlängern. Diese Mechanismen finden breite Anwendung bei der Entwicklung von Antikörper-Fusionsproteinen und langwirksamen Gerinnungsfaktoren.

• Peptid-Wirkstoff-Konjugate (PDCs):Eine neuartige Behandlungsmethode verbindet zielgerichtete Peptide über spaltbare Linker mit zytotoxischen Wirkstoffen. Dies ermöglicht eine tumorspezifische Aktivierung des Wirkstoffs, wodurch die therapeutische Wirksamkeit deutlich verbessert und gleichzeitig die systemische Toxizität reduziert wird. Mehrere PDC-Wirkstoffe sind bereits zur Behandlung neuroendokriner Tumoren und des multiplen Myeloms zugelassen. Ihr modulares Designkonzept eröffnet neue Wege für die Entwicklung von Präzisionstherapeutika der nächsten Generation.

1.3 Verbesserung der Zielgenauigkeit und Wirksamkeit

Die Kombination aus gerichteter Evolution und rationalem Design ist das derzeit vorherrschende Paradigma zur Verbesserung der Wirkstoffzielgenauigkeit und -wirksamkeit.

• Gerichtete Evolution:Es erstellt umfangreiche Mutationsbibliotheken und führt mehrere Screening-Runden durch, um vorteilhafte Mutationen zu entdecken, die sich durch rationales Design nur schwer vorhersagen lassen. Das Unternehmen hat in Bereichen wie der Affinitätsreifung von Antikörpern und der Optimierung der Enzymstabilität weitreichende Erfolge erzielt. Der erste vollständig humane Antikörper, Adalimumab, wurde mithilfe der Phagen-Display-Technologie entdeckt.

• Rationales Design:Auf Basis hochauflösender Strukturbiologiedaten führt es gezielte Mutagenese an Schlüsselresten des Wirkstoffmoleküls durch und ermöglicht so eine effizientere Optimierung seiner Bindungseigenschaften und Funktion. Die Entwicklung von KI-gestützten Strukturvorhersage-Tools wie AlphaFold2 hat den rationalen Designprozess erheblich beschleunigt und den experimentellen Screening-Aufwand deutlich reduziert.

• Zellpenetrierende Peptide (CPPs):Es kann große Moleküle durch die Zellmembran in das Zytoplasma transportieren und ermöglicht so die Entwicklung von Medikamenten gegen intrazelluläre Zielstrukturen. Herausforderungen bestehen jedoch weiterhin hinsichtlich unzureichender Spezifität und geringer Effizienz beim endosomalen Escape.

• Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs):Die Kombination der hohen Spezifität von Antikörpern mit der starken zytotoxischen Wirkung macht sie zu einem aktuellen Forschungsschwerpunkt in der Krebstherapie. Die Entwicklung von ortsspezifischen Konjugationstechnologien der neuen Generation adressiert das Problem der durch traditionelle Konjugationsmethoden bedingten Heterogenität des Wirkstoff-Antikörper-Verhältnisses und verbessert so signifikant den therapeutischen Index und die Chargenkonsistenz von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADCs).

2. Wirkstoffträgersysteme: Plattformen zur Überwindung biologischer Barrieren

Obwohl die molekulare Entwicklung die arzneimittelähnlichen Eigenschaften von Peptiden und Proteinen deutlich verbessert hat, benötigen viele therapeutische Kandidaten weiterhin Wirkstoffträgersysteme, um biologische Barrieren zu überwinden und eine effektive Gewebeverteilung sowie intrazelluläre Freisetzung zu erreichen. Diese Trägersysteme müssen die strukturelle Integrität des Wirkstoffs in vivo schützen, seine Freisetzungskinetik kontrollieren und spezifische Gewebe oder Zellen gezielt ansteuern.

2.1 Gemeinsame Herausforderungen für Trägersysteme

Im Vergleich zu niedermolekularen Wirkstoffen und Nukleinsäuren stellt die Entwicklung von Trägersystemen für Peptide und Proteine ​​besondere Herausforderungen dar. Proteinmoleküle weisen komplexe Tertiär- und Quartärstrukturen auf, reagieren sehr empfindlich auf Grenzflächenspannungen, pH-Wert-Änderungen, organische Lösungsmittel und Dehydratisierungsprozesse und neigen während der Trägerpräparation zur Denaturierung und Aggregation. Darüber hinaus führen die heterogene Oberflächenladungsverteilung und die große hydrodynamische Größe von Proteinmolekülen im Allgemeinen zu einer geringen Verkapselungseffizienz und einer Tendenz zur initialen Freisetzung. Nach der Verabreichung in vivo verändert die rasche Bildung einer Proteinkorona auf der Nanopartikeloberfläche deren ursprüngliche physikochemische Eigenschaften und das Verhalten in vivo. Dies ist ein Hauptgrund für das Scheitern vieler vielversprechender präklinischer Trägersysteme in klinischen Studien.

2.2 Fortschritte bei der Translation gängiger Trägersysteme

• Mizellen:Eines der ersten Trägersysteme für die Verabreichung von Peptidwirkstoffen. Ihr hydrophober Kern kann hydrophobe cyclische Peptide effektiv solubilisieren. Die Cyclosporin-A-Augen-Nanomizellen-Formulierung Cequa® ist FDA-zugelassen. Mizellen weisen jedoch ein Problem mit der kritischen Mizellenkonzentration (CMC) auf: Bei Verdünnung in vivo können sie dissoziieren, was zu einer vorzeitigen Wirkstofffreisetzung führt und ihre Anwendung bei systemischer Verabreichung einschränkt.

• Liposomen:Mepact® (Mifamurtid-Liposomen) bietet gute Biokompatibilität und strukturelle Anpassungsfähigkeit und ermöglicht die gemeinsame Verkapselung hydrophiler und hydrophober Wirkstoffe. In Europa ist Mepact® zur Behandlung von Osteosarkomen zugelassen. Probleme wie Wirkstoffverlust und die beschleunigte Clearance aus dem Blut im Zusammenhang mit der PEGylierung müssen jedoch noch gelöst werden.

• Hydrogele:Dreidimensionale, vernetzte Polymernetzwerke bieten Proteinmedikamenten ein schützendes, physiologisch ähnliches Milieu und ermöglichen so eine langfristige, lokale Freisetzung. Sie finden breite Anwendung in Bereichen wie diabetischen Ulzera, chirurgischer Blutstillung und Gelenktherapie. Zu den Hauptnachteilen zählen die anfängliche Stoßfreisetzung, der heterogene Abbau in vivo und mögliche Fremdkörperreaktionen nach der Implantation.

• Lipid-Nanopartikel (LNPs):Der enorme Erfolg von Lipidnanopartikeln (LNPs) in mRNA-Impfstoffen hat die Grundlage für deren Anwendung in der Proteinmedikamentenverabreichung geschaffen. Im Gegensatz zu Nukleinsäuren weisen Proteinmoleküle jedoch keine starken elektrostatischen Wechselwirkungen mit ionisierbaren Lipiden auf, was im Allgemeinen zu einer geringen Verkapselungseffizienz führt. Darüber hinaus stellt die unzureichende endosomale Freisetzungseffizienz weiterhin ein wesentliches Hindernis für die klinische Anwendung dar.

• Feste Lipid-Nanopartikel (SLNs) und nanostrukturierte Lipidträger (NLCs):Sie weisen eine gute Biokompatibilität und kontrollierte Freisetzungseigenschaften auf und zeigen daher großes Potenzial für die orale Insulinverabreichung. Allerdings bedürfen Probleme wie Lipidpolymorphie und Wirkstoffverlust während der Lagerung weiterer Klärung.

• Polymere Nanopartikel:Insbesondere Poly(milchsäure-co-glykolsäure)-Nanopartikel (PLGA) bieten eine gute biologische Abbaubarkeit und einstellbare Freisetzungskinetik. Allerdings kann die Wasser-Öl-Grenzfläche bei der Herstellung von Doppelemulsionen zur Proteindenaturierung führen, und das durch den PLGA-Abbau entstehende saure Mikromilieu kann die Proteininaktivierung weiter beschleunigen.

3. Verabreichungswege: Von der Injektionsdominanz zu mehreren parallelen Pfaden

Die parenterale Verabreichung ist seit Langem der primäre Applikationsweg für Peptid- und Proteinmedikamente. Probleme mit der Patienten-Compliance und die mit Injektionen verbundene medizinische Belastung haben jedoch die rasante Entwicklung nicht-invasiver Verabreichungstechnologien vorangetrieben. In den letzten Jahren wurden bedeutende Fortschritte bei der oralen, transdermalen, intranasalen und pulmonalen Verabreichung erzielt, wodurch sich die klinischen Anwendungsmöglichkeiten für Peptid- und Proteinmedikamente erweitern.

3.1 Innovationen in der parenteralen Verabreichung

• Intravenöse (i.v.) Verabreichung:Die intravenöse Verabreichung gewährleistet eine vollständige Bioverfügbarkeit und sofortige systemische Exposition. Sie ist der bevorzugte Verabreichungsweg für die Akutbehandlung und die Therapie mit Tumorantikörpern, erfordert jedoch medizinisches Fachpersonal und führt zu einer geringen Patientencompliance. Die Entwicklung hochkonzentrierter subkutaner (s.c.) Formulierungen hat in jüngster Zeit dazu geführt, dass viele intravenöse Medikamente nun subkutan verabreicht werden. Der Einsatz von rekombinanter humaner Hyaluronidase (rHuPH20) ermöglicht den Abbau von Hyaluronsäure in der extrazellulären Matrix und somit die Injektion größerer Wirkstoffvolumina, was die Behandlungserfahrung für Patienten deutlich verbessert. Subkutane Formulierungen verschiedener monoklonaler Antikörper, wie beispielsweise Trastuzumab und Daratumumab, sind von der FDA zugelassen und ermöglichen die Verabreichung innerhalb weniger Minuten.

• Intramuskuläre (IM) Injektion:Hauptsächlich verwendet für Impfstoffe und Depotpräparate. Das 2022 zugelassene RSV-Prophylaxe-Medikament Nirsevimab nutzt Fc-Engineering zur Verlängerung seiner Halbwertszeit, sodass nur eine einzige jährliche intramuskuläre Injektion erforderlich ist, um Säuglinge die gesamte Saison über zu schützen.

• Intrathekale (IT) und intravitreale (IVT) Injektionen:Für immunologisch privilegierte Bereiche wie das zentrale Nervensystem und das Auge sind diese Applikationswege notwendig, um wirksame Wirkstoffkonzentrationen zu erreichen. Die intrathekale Gabe von Ziconotid bei starken Schmerzen und verschiedene intravitreale Injektionen von Anti-VEGF-Antikörpern bei feuchter altersbedingter Makuladegeneration haben gute klinische Ergebnisse erzielt.

3.2 Fortschritte bei der nicht-parenteralen Verabreichung

• Orale Verabreichung:Die orale Verabreichung ist zwar optimal, stößt aber auf zahlreiche Hindernisse, darunter der Abbau durch Magensäure, die Hydrolyse durch intestinale Proteasen, die Schleimbarriere und die Tight Junctions des Epithels. Dies führt bei den meisten Peptiden und Proteinen zu einer oralen Bioverfügbarkeit von unter 1 %. Zu den jüngsten Meilensteinen zählt orales Semaglutid, das den Absorptionsverstärker SNAC nutzt, um den pH-Wert im Magen lokal zu erhöhen, den Wirkstoff vor Magensäure zu schützen und seine Absorption in den Magenepithelzellen zu fördern. Es ist der erste zugelassene orale GLP-1-Rezeptoragonist. Darüber hinaus können orale Roboterkapseln, die auf mechanischen Applikationsprinzipien basieren, den Wirkstoff automatisch in die Darmwand injizieren und so die Epithelbarriere umgehen. In präklinischen Studien wurde dadurch eine mit der subkutanen Injektion vergleichbare Bioverfügbarkeit erreicht.

• Transdermale Anwendung:Die Mikronadel-Technologie bietet Vorteile wie die Umgehung des First-Pass-Effekts, einfache Anwendung und die Möglichkeit, die Dosierung zu beenden. Allerdings begrenzt die Hornschichtbarriere das Eindringen großer Moleküle. Mithilfe der Mikronadel-Technologie werden mikrometergroße Kanäle in der Haut erzeugt, wodurch die Hornschichtbarriere effektiv überwunden und Peptide und Proteine ​​transdermal verabreicht werden können. Mehrere Insulin-Mikronadelpflaster befinden sich derzeit in der klinischen Prüfung.

• Intranasale Verabreichung:Es bietet eine schnelle Absorption und das Potenzial, das Gehirn durch Umgehung der Blut-Hirn-Schranke zu erreichen. Nasales Glucagon ist zur Notfallbehandlung schwerer Hypoglykämie zugelassen, und intranasales Carbetocin für das Prader-Willi-Syndrom befindet sich in Phase-3-Studien.

• Pulmonale Verabreichung:Es nutzt die große Oberfläche und das dünne Alveolarepithel der Lunge für eine schnelle systemische Aufnahme von Peptiden und Proteinen. Das inhalative Insulin Afrezza® ist FDA-zugelassen und wirkt sogar noch schneller als subkutan verabreichtes schnell wirkendes Insulin. Auch andere mukosale Applikationswege wie sublinguale/bukkal, okuläre und vaginale Verabreichung zeigen gute Anwendungsmöglichkeiten für bestimmte Indikationen.

4. Aktueller Stand und zukünftige Herausforderungen

4.1. Entwicklungslandschaft

Die Entwicklung von Peptid- und Proteinwirkstoffen hat sich in den letzten Jahren zu einem ausgereiften Stadium plattformbasierter Forschung entwickelt. Die Berücksichtigung von Verabreichungstechnologien erfolgt nun bereits in frühen Phasen der Wirkstoffforschung und -entwicklung, von den späten Phasen bis hin zu den frühen Entdeckungsphasen. Der enorme kommerzielle Erfolg monoklonaler Antikörper und Inkretin-basierter Medikamente belegt den klinischen Nutzen und das Marktpotenzial innovativer Verabreichungstechnologien. Künstliche Intelligenz durchdringt die gesamte Pipeline der Wirkstoffforschung und -entwicklung, vom Moleküldesign und dem Screening von Trägermaterialien bis hin zur Formulierungsoptimierung, und steigert die Effizienz signifikant. Dennoch bestehen weiterhin zahlreiche ungelöste wissenschaftliche Fragen und Herausforderungen bei der Translation, die die Entwicklung von Peptid- und Proteinwirkstoffen der nächsten Generation einschränken.

4.2 Zentrale Herausforderungen für das nächste Jahrzehnt

• Intrazelluläre Verabreichung:Die grundlegendste wissenschaftliche Herausforderung. Obwohl Nanoträger Medikamente in Zellen transportieren können, wird der Großteil in Endosomen eingeschlossen und schließlich abgebaut. Weniger als 10 % gelangen ins Zytosol und können dort ihre Wirkung entfalten. Die Verbesserung der Effizienz des endosomalen Escapes ist daher entscheidend für die Entwicklung von Medikamenten gegen intrazelluläre Zielstrukturen.

• Bioverfügbarkeit und interindividuelle Variabilität bei nicht-parenteralen Verabreichungswegen:Zugelassene orale Peptidmedikamente sind allesamt hochwirksame, niedrig dosierte Moleküle. Die effiziente orale Verabreichung großer Proteinmedikamente stellt nach wie vor eine erhebliche Herausforderung dar.

• Kooperative Entwicklung von molekularen Engineering- und Verabreichungssystemen:Für zukünftige Entwicklungen ist es notwendig, die Anforderungen an das Verabreichungssystem bereits in den frühen Phasen der Arzneimittelentwicklung zu berücksichtigen, um eine synergistische Optimierung der Molekülstruktur und der Trägereigenschaften zu erreichen und über das traditionelle sequentielle Optimierungsmodell hinauszugehen.

• Weitere Herausforderungen:Die Ausweitung der Produktion und Qualitätskontrolle von Nanoträgern, die unzureichende Vorhersagekraft präklinischer Tiermodelle und andere Probleme behindern ebenfalls die klinische Umsetzung von Verabreichungstechnologien.

4.3 Zukunftsaussichten

Zukünftig wird die Entwicklung von Peptid- und Proteinwirkstoff-Verabreichungstechnologien verstärkt auf integriertes Engineering setzen. Durch die synergistische Innovation von Moleküldesign, Trägerdesign und Verabreichungstechnologien werden die therapeutische Wirksamkeit und die Patientenadhärenz von Medikamenten umfassend verbessert. Künstliche Intelligenz wird eine zunehmend wichtige Rolle bei der Optimierung mehrerer Parameter und der prädiktiven Entwicklung spielen und so die Translation vom Labor in die Klinik beschleunigen. Dank kontinuierlicher Fortschritte bei den Verabreichungstechnologien werden Peptid- und Proteinwirkstoffe voraussichtlich mehr bisher als „nicht medikamentös behandelbar“ geltende Zielstrukturen erreichen und damit neue Hoffnung für die Behandlung schwerwiegender Erkrankungen wie Krebs, neurodegenerativer Erkrankungen und seltener Leiden wecken.

Originalartikel: Jin, Qiongli, et al. „Entfaltung der RNA-Sekundärstruktur beeinträchtigt die RNA-Stabilität, um die Reaktionen auf Phosphatmangel in Reiswurzeln fein abzustimmen.“Pflanzenkommunikation7.4 (2026).