Wenn Antimykotika versagen, haben wir einen Plan B? Antimikrobielle Peptide erweisen sich als neue Hoffnung im Kampf gegen „Superpilze“.

Weltweit steigen Inzidenz und Mortalität invasiver Pilzinfektionen kontinuierlich an, bedingt durch die zunehmende Zahl immungeschwächter Patienten, Fortschritte in der Intensivmedizin und den weitverbreiteten Einsatz immunsuppressiver Medikamente. Angesichts dieser gravierenden Herausforderung veröffentlichte die Weltgesundheitsorganisation (WHO) 2022 erstmals eine Liste prioritärer Pilzpathogene, in der Candida auris, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans und Candida albicans als besonders kritisch eingestuft wurden. Diese Pilze weisen nicht nur Multiresistenzen auf, sondern zeigen auch ausgeprägte Fähigkeiten zur Biofilmbildung und zur Umgehung der Immunabwehr des Wirts, was häufig zu Therapieversagen mit den gängigen Antimykotika in der klinischen Behandlung führt.

In diesem Zusammenhang rücken antimikrobielle Peptide (AMPs) als vielversprechende neue Therapiestrategie zunehmend in den Fokus von Wissenschaftlern und Klinikern. Der in Advanced Science veröffentlichte Übersichtsartikel „Repositioning Antimicrobial Peptides Against WHO‐Priority Fungi“ beleuchtet systematisch die Wirkmechanismen, Optimierungsstrategien und Anwendungsmöglichkeiten von AMPs in der Antimykotika-Therapie und bietet neue Ansätze zur Bekämpfung arzneimittelresistenter Pilze.

▌ Antimikrobielle Peptide: Nicht nur „Killer“, sondern „vielseitige Akteure“

Antimikrobielle Peptide sind eine Klasse kleiner Peptidmoleküle, die natürlich in Organismen vorkommen und ein breites antimikrobielles Wirkungsspektrum aufweisen. Im Gegensatz zu herkömmlichen Antimykotika, die typischerweise auf einen einzelnen Angriffspunkt abzielen (z. B. Zellwand- oder Membransynthese), wirken AMPs über synergistische, multiple Mechanismen:

• Schnelle Zerstörung der Pilzzellmembranen: Durch elektrostatische Wechselwirkungen erkennen und binden sie an negativ geladene Komponenten auf der Pilzzellmembran, wodurch Poren entstehen, die zum Austreten von Zellinhalten führen.
• Eingriffe in intrazelluläre Signalwege: Einige AMPs können in Pilzzellen eindringen und dort mitochondriale Dysfunktionen, die Ansammlung reaktiver Sauerstoffspezies und sogar den programmierten Zelltod auslösen.

• Modulation der Immunantwort des Wirts: Bestimmte AMPs können Makrophagen rekrutieren, die Freisetzung von Entzündungsfaktoren regulieren und die Fähigkeit des Wirts zur Beseitigung von Pilzen verbessern.

Dieser „Multi-Target“-Wirkmechanismus erschwert es Pilzen, durch einzelne Mutationen Resistenzen zu entwickeln, und bietet somit das Potenzial, das aktuelle klinische Dilemma der Arzneimittelresistenz anzugehen.

▌ Vom Natürlichen zum Synthetischen: Die „Entwicklung“ antimikrobieller Peptide

Obwohl natürliche AMPs eine gute Bioaktivität aufweisen, ist ihre klinische Anwendung durch Probleme wie die Anfälligkeit für den Abbau in vivo, kurze Halbwertszeiten und potenzielle toxische Nebenwirkungen eingeschränkt. Um dem entgegenzuwirken, haben Forscher sie mithilfe verschiedener Strategien optimiert:

• Strukturelle Modifikationen: Zum Beispiel Zyklisierung, Lipidierung, PEGylierung usw., um ihre Stabilität zu erhöhen.
• Nanocarrier Delivery:​ Verwendung von Liposomen, Metallnanopartikeln usw. als Träger zur Verbesserung der Zielgenauigkeit und Bioverfügbarkeit.
• Computergestütztes Design: Die Kombination von künstlicher Intelligenz und Deep Learning zur Vorhersage neuartiger AMP-Sequenzen mit hoher Aktivität und geringer Toxizität.

Die KI-Plattform DL-QSARES entwickelte beispielsweise erfolgreich das antimikrobielle Peptid AFP-13 durch die Analyse Tausender Peptidsequenzen. Es zeigte signifikante antimykotische Wirkung in Tiermodellen bei relativ geringer Zytotoxizität gegenüber Wirtszellen.

▌ Präklinische und klinische Fortschritte: Vorläufige Wirksamkeit von AMPs

In zahlreichen präklinischen Studien haben AMPs vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Zum Beispiel:

• In Experimenten gegen Candida glabrata und Candida auris reduzierten bestimmte AMPs in Kombination mit bestehenden Medikamenten (z. B. Caspofungin) die minimale Hemmkonzentration (MHK) signifikant und verbesserten die Wirksamkeit.
• In Tierinfektionsmodellen reduzierten mit AMPs beladene Nanoformulierungen die Pilzlast effektiv und erhöhten die Überlebensrate.

Derzeit befinden sich mehrere antimikrobielle Peptide (AMPs) in der klinischen Prüfung, beispielsweise PAC113 gegen orale Candidiasis und hLF1-11 gegen systemische Infektionen. Erste Ergebnisse zeigen eine gute Sicherheit und Verträglichkeit.

▌ Es bestehen weiterhin Herausforderungen, aber die Zukunft ist vielversprechend

Trotz der vielversprechenden Perspektiven von AMPs steht ihr Weg in die Klinik noch vor vielen Herausforderungen:

• Hohe Kosten der Großproduktion: Komplexe chemische Synthese- und Reinigungsverfahren behindern ihre Anwendung im großen Maßstab.
• Ausgewogenheit zwischen Immunogenität und Toxizität: Die Sequenzen müssen weiter optimiert werden, um übermäßige Immunreaktionen oder eine Schädigung der Wirtszellen zu vermeiden.
• Geringes, aber nicht Nullrisiko der Resistenz: Studien haben gezeigt, dass Pilze AMPs bekämpfen können, indem sie die Zusammensetzung der Zellmembran verändern oder Proteasen absondern. Daher ist Wachsamkeit gegenüber potenziellen Resistenzrisiken erforderlich.

▌ Fazit

Als Klasse therapeutischer Moleküle mit fungizider und immunmodulatorischer Wirkung bergen antimikrobielle Peptide großes Potenzial als „Waffe der nächsten Generation“ gegen arzneimittelresistente Pilzinfektionen. Dank der integrierten Entwicklung von synthetischer Biologie, Nanotechnologie und künstlicher Intelligenz besteht Grund zur Annahme, dass wirksamere und sicherere AMP-basierte Medikamente schrittweise in die Klinik gelangen und neue Lösungen für die weltweite Prävention und Bekämpfung von Pilzinfektionen bieten werden.

Zukünftig ist es notwendig, nicht nur die Grundlagenforschung zu stärken, um die tieferliegenden Interaktionsmechanismen zwischen antimikrobiellen Peptiden (AMPs) und Pilzen aufzuklären, sondern auch die interdisziplinäre Zusammenarbeit zu fördern, um deren Translation vom Labor in die klinische Anwendung zu beschleunigen. Möglicherweise werden antimikrobielle Peptide schon bald zu einer Schlüsselrolle im Kampf gegen „Superpilze“.

Originalartikel:

Roque-Borda CA, Medina-Alarcón KP, Gonçalves Pereira JPS, Sevilhano TCDA, Aguilar-Morón B, Díaz-Cárdenas F, da Cruz LS, Xavier-Júnior FH, Vicente EF, Perdigão J, de la Torre BG, Albericio F, Pavan FR. Neupositionierung antimikrobieller Peptide gegen WHO-prioritäre Pilze. Adv Sci (Weinh). 2025 Okt.;12(37):e09567.

doi: 10.1002/advs.202509567. Epub 2025, 30. August.