Peptidsynthese

Heute stellen wir Ihnen eine wichtige Studie vor, die demnächst in Nature Communications unter dem Titel „Identifizierung antimikrobieller Peptide aus uralten Darmmikrobiomen“ veröffentlicht wird. Mithilfe des eigens entwickelten KI-Tools AMPLiT analysierte die Studie systematisch metagenomische Daten von sieben 1000 bis 2000 Jahre alten menschlichen Fäkalien (Koprolithen). Dabei wurden 160 potenzielle antimikrobielle Peptide (AMPs) identifiziert. Experimentelle Validierungen zeigten, dass 36 der 40 erfolgreich synthetisierten Peptide (90 %) in vitro eine signifikante antibakterielle Aktivität aufwiesen. Bemerkenswerterweise stammen etwa zwei Drittel der aktiven antimikrobiellen Peptide von Segatella copri (früher Prevotella copri), einem dominanten symbiotischen Bakterium im Darm urzeitlicher Menschen, dessen Häufigkeit in modernen Populationen deutlich zurückgegangen ist. Diese antimikrobiellen Peptide (AMPs) aus alten Mikrobiomen besitzen nicht nur membranschädigende Mechanismen, geringe Zytotoxizität und ein geringes Hämolyserisiko, sondern zeigten in einem Mausmodell für Wundinfektionen auch eine mit traditionellen Antibiotika (Vancomycin, Polymyxin B) vergleichbare Wirksamkeit. Diese Arbeit verdeutlicht das immense Potenzial alter Darmmikrobiome als Fundgrube neuartiger antimikrobieller Peptide und bietet einen neuen Lösungsansatz im Kampf gegen die Antibiotikaresistenzkrise.

Heute stellen wir Ihnen eine wichtige Studie des Teams um Professor Hiroaki Suga von der Universität Tokio vor, die in der Angewandten Chemie International Edition unter dem Titel „Ribosomale Synthese topologisch definierter, Thioisoindol-verbrückter bicyclischer Peptide“ veröffentlicht wurde. In dieser Studie wurde eine neuartige Synthesestrategie für bicyclische Peptide auf Basis von Thioisoindol-Brücken entwickelt. Durch die Verwendung einer semicarbazongeschützten 2-Nicotinylbenzaldehyd-Aminosäure (Ac-Ala(NtBA)Sc-CME) als Translationsinitiator konnte diese mithilfe eines flexiblen In-vitro-Translationssystems (FIT) effizient in Peptidketten eingebaut werden. Anschließend löste eine milde Säurebehandlung eine intramolekulare Bicyclisierungsreaktion aus, wodurch strukturell präzise bicyclische Peptide erfolgreich synthetisiert wurden. Diese Methode ist vollständig kompatibel mit der mRNA-Display-Technologie und bietet eine leistungsstarke Plattform für den Aufbau umfangreicher, topologisch definierter Bibliotheken bicyclischer Peptide zur Wirkstoffforschung.

Heute präsentieren wir bedeutende Forschungsergebnisse eines chinesischen Wissenschaftlerteams, die in Science Advances veröffentlicht wurden. Die Studie beschreibt eine neuartige, Cystein (Cys)-selektive Biokonjugationstechnologie auf Basis eines modularen 1,3,5-Triazin-Gerüsts – die Triazin-Pyridinium-Chemie (TPC). Diese Arbeit adressiert den dringenden Bedarf an Cys-selektiven Reagenzien mit höherer Stabilität für therapeutische Anwendungen wie Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs). Durch systematische Strukturmodifikationen und computergestützte Studien optimierte das Team ein Reagenz, das eine nahezu quantitative Markierung von Cys (>95 % Ausbeute) unter physiologischen Bedingungen (pH 7,4) ermöglicht und gleichzeitig die Reaktivität gegenüber Tyrosin (Tyr) effektiv unterdrückt. Damit werden die Einschränkungen früherer TPC-Sonden überwunden. Die Studie demonstrierte die gute Kompatibilität des Reagenz mit verschiedenen Peptiden und Proteinen, darunter dem therapeutischen Antikörper Trastuzumab, und zeigte sein Potenzial für die Herstellung von ADCs auf. Die optimierte Markierungsmethode gewährleistet eine ausgezeichnete Stabilität der Konjugate in biologischen Umgebungen und unterstreicht somit den praktischen Nutzen dieses Ansatzes.

Heute präsentieren wir einen wichtigen Forschungsartikel, der in Organic Process Research & Development von Tomohiro Hattori und Hisashi Yamamoto vom Peptide Science Center der Chubu-Universität in Japan veröffentlicht wurde. Die Studie befasst sich mit langjährigen Herausforderungen der traditionellen Peptidsynthese, wie dem übermäßigen Einsatz von Additiven, der Entstehung von Nebenprodukten und der Komplexität der Prozesse, und entwickelte eine neuartige Synthesestrategie mittels Durchflusschemie auf Basis von Pentafluorphenyl(Pfp)-Estern. Kern dieser Methode ist die Nutzung der hohen Reaktivität und Stabilität von Pfp-Estern, um eine effiziente und schnelle Kondensation mit stöchiometrischen Aminosäureestern – einschließlich der anspruchsvollen N-Methyl-Aminosäureester – ohne den Einsatz von Additiven zu erreichen. Die Forschung etablierte zudem ein kontinuierliches Durchflusssystem, das mit einem DBU-Polymer zur Online-Entschützung integriert ist und die erfolgreiche sequentielle Synthese von Dipeptiden zu Pentapeptiden (einschließlich bioaktiver Sequenzen wie Leu-Enkephalin und Thymopentin) ermöglicht. Die Produkte wurden mit hoher Reinheit erhalten, und das System ermöglichte die automatisierte Langzeitsynthese im Grammmaßstab. Diese Arbeit bietet eine völlig neue Lösung für die Entwicklung umweltfreundlicher, effizienter und skalierbarer Herstellungsverfahren für Peptidpharmaka.

Heute präsentieren wir einen wichtigen Forschungsartikel des Teams um Lin Dong, erschienen in Organic Letters. Die Arbeit befasst sich mit den Herausforderungen der kostenintensiven und aufwendigen Festphasen-Peptidsynthese (SPPS) für das Peptidmedikament Tirzepatid (ein neuartiger Dual-Target-Agonist zur Behandlung von Typ-2-Diabetes und Adipositas). Dazu wurde eine neuartige Strategie der hydrophoben Tag-gestützten Flüssigphasen-Peptidsynthese (LPPS) entwickelt. Diese Methode nutzt lösliche hydrophobe Tags (TAGa und TAGb) und deren einzigartige Löslichkeitseigenschaften für eine effiziente Trennung, wodurch Aminosäure- und Lösungsmittelverluste deutlich reduziert werden. Zudem wird eine Doppelschutzstrategie (Cbz/Fmoc) an Lysin eingesetzt, um die Seitenkettenbildung präzise zu steuern und so das 39 Aminosäuren umfassende Tirzepatid mit hoher Ausbeute zu synthetisieren. Diese Arbeit bietet einen neuen Ansatz für die umweltfreundliche und wirtschaftliche Herstellung komplexer Peptidmedikamente im großen Maßstab.

Heute stellen wir Ihnen eine wichtige Forschungsarbeit des Teams um Xinxiang Lei von der Universität Lanzhou vor, die in der Angewandten Chemie International Edition veröffentlicht wurde. Diese Arbeit stellt die erste Anwendung der Thiol-En-Photoklick-Chemie zur effizienten Bicyclisierung ungeschützter Peptide dar und entwickelt eine schnelle, hochselektive und biokompatible neue Methode. Die Forscher nutzten den kostengünstigen und leicht verfügbaren Trialken-Vernetzer TAIC. Unter sichtbarem Licht ist die Cyclisierung in nur 6 Minuten abgeschlossen. Sie kombinierten dies erfolgreich mit der Phagen-Display-Technologie, um eine genetisch kodierte Bibliothek bicyclischer Peptide zu erstellen und nach neuen Liganden mit ultrahoher sub-mikromolarer Affinität zum wichtigen Wirkstoffziel Cyclophilin A zu suchen. Diese Studie bietet eine leistungsstarke und vielseitige neue Plattform für die Entdeckung von Peptidwirkstoffen mit eingeschränkter Struktur.

Heute stellen wir Ihnen eine wichtige Forschungsarbeit des Teams um Professor Ping Wang an der Shanghai Jiao Tong Universität vor, die in der Zeitschrift „Angewandte Chemie International Edition“ veröffentlicht wurde. Die Studie befasst sich mit der zentralen Herausforderung der selektiven Schutz- und Entschützung von Cystein (Cys) in der Proteinsynthese und entwickelt eine neuartige Picolyl (Pic)-basierte Strategie zur Aktivierung und Deaktivierung von Cysteinresten. Durch einfache pH-Wert- und Wellenlängenkontrolle wird ein effizienter, orthogonaler Schutz von Cys-Resten erreicht. Die Methode wurde erfolgreich in der Synthese komplexer Proteine ​​wie Interleukin-4 (IL-4) und Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) angewendet und bietet somit ein innovatives Werkzeug für die präzise Modifizierung und Synthese von Proteinen.

Heute stellen wir Ihnen eine bedeutende Studie des Teams um Zhengbiao Zhang vor, die in der Angewandten Chemie International Edition veröffentlicht wurde. In dieser Studie wurden erfolgreich kationische Polypeptoid-Mimetika mit sperrigen chiralen Seitenketten mittels einer innovativen, dualen, selbstinduzierten Ringöffnungspolymerisationsstrategie synthetisiert. Entgegen der gängigen Annahme störten diese kationischen Polypeptoide nicht nur die Helixstruktur nicht, sondern bildeten stattdessen außergewöhnlich stabile, Polyprolin-Typ-I-ähnliche Helices. Diese Arbeit stellt das traditionelle Paradigma, dass „kationische Seitenketten Helices zwangsläufig destabilisieren“, in Frage und eröffnet neue Wege für die Entwicklung fortschrittlicher funktionaler Polymere, die geringe Toxizität mit hoher zellulärer Aufnahmeeffizienz kombinieren.

Heute stellen wir einen Forschungsartikel der Teams von David Baker und Gaurav Bhardwaj vor, der in Nature Chemical Biology veröffentlicht wurde. In dieser Studie wurde RFpeptides entwickelt, eine generative KI-Pipeline auf Basis von Rauschunterdrückung und Diffusion, die das De-novo-Design makrozyklischer Peptide ermöglicht. Dies geschieht durch die Integration des Strukturvorhersagenetzwerks RoseTTAFold2 (RF2) und des Frameworks RFdiffusion zur Generierung von Proteinrückgraten. Die Arbeit ermöglicht erstmals das präzise Design hochaffiner makrozyklischer Peptidbinder, die mehrere Proteinziele adressieren. Die Validierung erfolgte mittels Röntgenkristallographie, die eine hohe Übereinstimmung zwischen den entworfenen und experimentellen Strukturen zeigt (Cα RMSD

Heute stellen wir einen Forschungsartikel des Teams um Cesar de la Fuente-Nunez vor, der in Cell Biomaterials veröffentlicht wurde. In dieser Studie wurde die generative KI-Plattform AMP-Diffusion entwickelt, die das De-novo-Design antimikrobieller Peptide (AMPs) durch die Integration latenter Diffusionsmodelle und Protein-Sprachmodelle (pLMs) ermöglicht. Funktionelle Peptide werden direkt aus dem ESM-2-Einbettungsraum generiert, ohne dass vordefinierte Motive oder Strukturinformationen erforderlich sind. Experimentelle Validierungen zeigten, dass 76 % der generierten Peptide ein breites antimikrobielles Wirkungsspektrum aufweisen (auch gegen multiresistente Bakterien) und in vivo mit Standardantibiotika vergleichbar wirksam sind. Dies bietet ein skalierbares, rationales Designwerkzeug zur Bekämpfung der Antibiotikaresistenzkrise.