Los polipéptidos sintetizados por bacterias comunes en el intestino humano mejoran el metabolismo de los roedores.

Hoy compartimos un estudio dirigido por el profesor Oluf Pedersen, de la Universidad de Copenhague, publicado en Nature Microbiology. Esta investigación descubrió por primera vez dos péptidos novedosos, RORDEP1 y RORDEP2, producidos por la bacteria comensal intestinal humana Ruminococcus torques(RT). Estos péptidos están presentes en la circulación humana, muestran una correlación negativa con la obesidad y mejoraron significativamente la tolerancia a la glucosa, aumentaron la densidad ósea y redujeron la acumulación de grasa en modelos preclínicos. Esto proporciona nuevos conocimientos sobre los mecanismos y un potencial terapéutico para la regulación del metabolismo del huésped mediante péptidos de origen microbiano.

Fig. 1 | Identificación de RUMTOR_00181 y RORDEP

01 Antecedentes de la investigación

El microbioma intestinal humano es un órgano funcionalmente rico, que codifica un proteoma de tamaño muy superior al del genoma humano. Sin embargo, aún se desconoce cómo las proteínas de origen microbiano regulan directamente el metabolismo del huésped. Ruminococcus torques (RT) es una bacteria comensal común y abundante en el intestino humano, pero su papel específico en la regulación metabólica del huésped no se ha definido con claridad. Descubrimientos recientes de péptidos similares a hormonas de origen microbiano han abierto nuevas vías para el tratamiento de enfermedades metabólicas. No obstante, la identificación sistemática de péptidos de origen bacteriano con funciones reguladoras metabólicas y la elucidación de sus mecanismos sigue siendo un desafío importante en este campo.

02 Aspectos innovadores destacados​

Primer descubrimiento y validación funcional de péptidos metabólicamente activos de un comensal intestinal: Más allá de estudios correlativos previos en este campo, esta investigación identifica claramente los péptidos RORDEP1/RORDEP2 producidos por Ruminococcus torques(RT) como moléculas activas que regulan directamente el metabolismo del huésped. Se descubrió que su abundancia se correlacionaba negativamente con la obesidad en poblaciones humanas, y sus múltiples beneficios, como una mejor tolerancia a la glucosa y un aumento de la densidad ósea, se confirmaron en modelos animales.

Revela una nueva vía interorgánica "microbiota-péptido-huésped": El estudio dilucida sistemáticamente una novedosa vía molecular: cómo los péptidos producidos por las bacterias intestinales entran en el sistema circulatorio y mejoran sistémicamente el metabolismo del huésped mediante la modulación de las hormonas intestinales (p. ej., reduciendo el GIP, elevando el GLP-1) y mejorando directamente la sensibilidad hepática a la insulina. Esto proporciona un nuevo paradigma para comprender las interacciones entre la microbiota y el huésped.

Proporciona nuevos fármacos candidatos a péptidos microbianos para enfermedades metabólicas: Este estudio demuestra el importante potencial terapéutico de los péptidos derivados de bacterias comensales comunes. No solo abre una nueva vía —los péptidos microbianos— para la prevención y el tratamiento de enfermedades metabólicas, sino que también sienta las bases para el desarrollo de terapias de nueva generación basadas en moléculas activas bacterianas.

03 Resultados y discusión​

• Descubrimiento y características estructurales de los RORDEP

Mediante el análisis bioinformático de 118 ligandos humanos y sus proteínas precursoras, se descubrió que la proteína RUMTOR_00181, codificada por la cepa RT ATCC 27756, contiene dos dominios FN3, que pueden ser escindidos por proteasas para liberar RORDEP1 y RORDEP2. El análisis filogenético mostró que los RORDEP son homólogos de la irisina humana (FNDC5), pero comparten una baja identidad de secuencia (~24%), lo que sugiere que son péptidos funcionales bacterianos que evolucionaron de forma independiente.

• Asociación de los niveles de RORDEP con fenotipos metabólicos en humanos

En 59 adultos sanos, se detectaron cepas de RT portadoras del gen RUMTOR_00181 en todos los individuos (con una abundancia que abarca 5 órdenes de magnitud), y su abundancia absoluta mostró una correlación negativa significativa con el IMC y el porcentaje de grasa corporal (Fig. 2a-d). Esta correlación negativa se validó aún más en la cohorte LifeLines DEEP (n = 1135; β = -0,151, p = 0,002). Mediante la tecnología de cuantificación absoluta por espectrometría de masas dirigida (AQUA), se detectaron por primera vez RORDEP1 (promedio de 176 pM) y RORDEP2 (promedio de 210 pM) en plasma humano (Fig. 2e-f), y sus concentraciones mostraron una alta correlación positiva.

Fig. 2 | Abundancia de cepas RT y RORDEP plasmáticos y sus correlatos en el huésped

• La intervención con la cepa RT mejora los fenotipos metabólicos en ratones

Tras 8 semanas de administración por sonda con cepas de RT que expresan RORDEP (RT2) en ratones alimentados con una dieta rica en grasas, en comparación con el grupo control con PBS, el grupo tratado con RT2 vivo mostró una mejora significativa en la tolerancia a la glucosa, una ralentización del aumento de peso, una reducción del peso del tejido adiposo y del tamaño de los adipocitos, un aumento de la masa magra y un aumento del grosor de la cortical femoral (Fig. 3a-j). Mecanísticamente, el tratamiento con RT2 activó la expresión de genes relacionados con la termogénesis (Ucp1, Cidea, Dio2) y la lipólisis en el tejido adiposo blanco inguinal, a la vez que suprimió genes implicados en la lipogénesis (Fasn, Scd1) y la inflamación (Tnf).

Fig. 3 | La cepa RT2 que expresa ambos RORDEP mejora el metabolismo del ratón.

• Bacterias modificadas genéticamente que liberan RORDEP1 recapitulan beneficios metabólicos

Para excluir la interferencia de otros componentes de la propia cepa RT, los investigadores construyeron una cepa modificada de Escherichia coli Nissle 1917 que expresaba RORDEP1 (EcN-RORDEP1). En ratones con obesidad inducida por una dieta rica en grasas, la administración forzada a corto plazo de EcN-RORDEP1 mejoró significativamente la tolerancia a la glucosa y redujo el aumento de peso, lo que demuestra que RORDEP1 por sí solo es suficiente para mediar los efectos protectores metabólicos.

• Mecanismo de regulación metabólica sistémica de RORDEP1 recombinante

La inyección intraperitoneal de RORDEP1 recombinante (r-RORDEP1) redujo significativamente la glucemia tras una carga oral de glucosa y alteró los perfiles hormonales plasmáticos: el GIP disminuyó un 50 %, mientras que el GLP-1, el PYY y la insulina aumentaron (Fig. 4a-g). En ratones modelo diabéticos db/db, la inyección intraperitoneal consecutiva de r-RORDEP1 durante 10 días mejoró significativamente la tolerancia a la glucosa (Fig. 4h-i). El uso de RORDEP1 de secuencia aleatoria como control confirmó que el efecto es específico de la secuencia.

Fig. 4 | La administración peritoneal de r-RORDEP1 mejora el metabolismo de ratas y ratones

• La administración intestinal de RORDEP1 mejora la sensibilidad hepática a la insulina

En experimentos de pinzamiento hiperinsulinémico-euglucémico, la infusión intraduodenal de r-RORDEP1 aumentó, de forma dosis-dependiente, la velocidad de infusión de glucosa, hasta 4 veces superior a la del grupo control con la dosis más alta (Fig. 5a-c). Mediante el rastreo de glucosa con isótopos, se confirmó además que r-RORDEP1 actúa inhibiendo la producción hepática de glucosa (disminución de aproximadamente un 40 %) sin afectar la captación periférica de glucosa (Fig. 5d-g).

Fig. 5 | La administración intestinal de r-RORDEP1 mejora la sensibilidad a la insulina de la producción de glucosa hepática en ratas

• La transcriptómica y la proteómica hepática revelan mecanismos moleculares

El análisis multiómico de hígados de ratas que recibieron infusión intraduodenal de r-RORDEP1 mostró una regulación negativa de genes/proteínas relacionados con la gluconeogénesis, la glucogenólisis y la lipogénesis, así como una regulación positiva de las vías de señalización de la insulina, la síntesis de glucógeno y la glucólisis (Fig. 6a-e). El análisis fosfoproteómico indicó la activación de vías metabólicas como las que involucran PPAR, lo que revela sistemáticamente la red molecular mediante la cual RORDEP1 mejora coordinadamente la sensibilidad hepática a la insulina a través de múltiples dianas.

Fig. 6 | La administración intestinal de r-RORDEP1 a ratas cambia la expresión de genes hepáticos clave involucrados en el metabolismo y la señalización de la insulina.

04 Conclusión​

Mediante un innovador cribado de biología computacional combinado con validación experimental multinivel, este estudio es el primero en informar que los péptidos RORDEP1 y RORDEP2, secretados por el comensal intestinal humano Ruminococcus torques, son importantes reguladores metabólicos del huésped. Tanto la epidemiología poblacional como los experimentos preclínicos indican que los RORDEP no solo mejoran la homeostasis de la glucosa y la distribución de la grasa corporal, sino que también aumentan la densidad ósea. Su mecanismo de acción implica múltiples regulaciones del eje hormonal intestinal (inhibiendo GIP, promoviendo la secreción de GLP-1/PYY/insulina) y las vías de señalización hepática de la insulina. Si bien los RORDEP comparten una baja homología con la irisina humana y no se observó que actúen directamente a través de los receptores de integrina, exhiben un potente potencial de mejora metabólica a través de mecanismos indirectos. Este trabajo no solo abre el nuevo campo de la "peptidómica microbiana" como fuente para el descubrimiento de moléculas funcionales, sino que también sienta una sólida base teórica para el desarrollo de estrategias de tratamiento de enfermedades metabólicas de nueva generación basadas en péptidos de origen microbiano. Como afirman los autores, son necesarios esfuerzos posteriores para explorar los receptores de RORDEP y sus efectos de aplicación a largo plazo, y se deben iniciar rápidamente ensayos clínicos para validar su valor traslacional en la prevención y el tratamiento de enfermedades metabólicas humanas.

Artículo original:

Fan Y, Lyu L, Vazquez-Uribe R, et al. Los polipéptidos sintetizados por bacterias comunes en el intestino humano mejoran el metabolismo de los roedores [J]. Nature Microbiology, 2025: 1-22.

https://www.nature.com/articles/s41564-025-02064-x