Clasificación sistemática e investigación aplicada de péptidos

Los péptidos son compuestos formados por múltiples aminoácidos unidos mediante enlaces peptídicos, con pesos moleculares intermedios entre los aminoácidos individuales (monómeros) y las proteínas (macromoléculas). Actúan como intermediarios funcionales cruciales que conectan ambos tipos de moléculas. Gracias a su diversidad estructural, alta actividad biológica y flexibilidad de diseño, los péptidos se han convertido en objeto de estudio central en la biomedicina moderna, la ciencia de los materiales, la medicina de precisión, la cosmética y los alimentos funcionales, entre otros campos. Debido a las grandes diferencias en los tipos, números, secuencias y configuraciones espaciales de los aminoácidos que constituyen los péptidos, estos presentan una excepcional variedad de estructuras y propiedades. La clasificación sistemática es esencial para el avance de la investigación y las aplicaciones de los péptidos. Esta revisión resume los esquemas de clasificación comunes y las aplicaciones de los péptidos.

1. Clasificación basada en la composición de aminoácidos:

1.1 Clasificación cuantitativa:

Oligopéptidos:Suelen constar de 2 a 10 aminoácidos, también conocidos como péptidos pequeños o péptidos de bajo peso molecular, con un peso molecular generalmente inferior a 1000 Da.

Polipéptidos:Generalmente se refieren a cadenas que constan de entre 10 y aproximadamente 50 aminoácidos. Los polipéptidos dentro de este rango a menudo conservan una actividad biológica significativa, al tiempo que ofrecen una mayor flexibilidad de diseño y un cierto grado de estabilidad metabólica en comparación con las proteínas.

ProteínasSuelen referirse a grandes cadenas moleculares compuestas por más de 50 aminoácidos, caracterizadas por estructuras complejas de orden superior y diversas funcionalidades.

1.2 Clasificación basada en la configuración:

péptidos homoméricosCompuestos por el mismo tipo de aminoácidos, como los péptidos que consisten enteramente en L-aminoácidos.

péptidos heteroméricosContienen aminoácidos con configuraciones diferentes (por ejemplo, una mezcla de aminoácidos L y D) o incorporan aminoácidos no naturales. Estos péptidos suelen presentar actividades biológicas únicas y son de gran interés en el desarrollo de fármacos.

2.Clasificación basada en la conformación estructural molecular

2.1 Péptidos lineales:

La forma más común de los péptidos, en la que los aminoácidos se unen en una cadena lineal mediante enlaces peptídicos, presenta extremos amino y carboxilo libres. La gran mayoría de los péptidos naturales y sintéticos pertenecen a esta categoría. Ejemplos de ello son el glutatión (un tripéptido) y la bradicinina (un nonapéptido), ambos en forma lineal.

2.2 Péptidos cíclicos:

Estos péptidos forman una estructura de anillo cerrado, generalmente mediante un enlace amida entre los extremos N-terminal y C-terminal de la cadena principal del péptido. La ciclación también puede lograrse mediante enlaces covalentes entre cadenas laterales de aminoácidos (p. ej., la formación de enlaces disulfuro por residuos de cisteína) o entre una cadena lateral y un extremo de la cadena principal. Esta configuración estructural única confiere mayor estabilidad metabólica (resistencia a la degradación enzimática) y rigidez conformacional, lo que facilita la formación de conformaciones espaciales específicas y sitios bioactivos. Estas propiedades convierten a los péptidos cíclicos en candidatos prometedores para el diseño de fármacos.

Los péptidos cíclicos de origen natural incluyen:

• Gramicidina SLa gramicidina S es un decapéptido cíclico canónico compuesto por dos segmentos de pentapéptidos idénticos unidos en orientación inversa. Es un péptido cíclico antimicrobiano clásico producido por Bacillus brevis mediante síntesis no ribosomal. Durante su biosíntesis, la enzima ligera activa y tioesterifica la L-fenilalanina, que posteriormente se convierte en D-fenilalanina, mientras que la enzima pesada activa y tioesterifica la prolina, la valina, la ornitina y la leucina. Los dos segmentos de pentapéptidos se ciclan mediante pasos específicos. La gramicidina S altera la integridad de las membranas celulares bacterianas y presenta una potente actividad contra bacterias Gram positivas, lo que le confiere una gran importancia en la investigación antimicrobiana.
• Ciclosporina ASe trata de un undecapéptido con una cadena principal ciclada y modificaciones estructurales complejas. Actúa como inhibidor de la calcineurina: al entrar en las células, forma un complejo que se une a esta enzima y la inhibe, suprimiendo así la transcripción de citocinas como IL-2, IFN-γ y TNF-α e interfiriendo con la activación de las células T. Como inmunosupresor representativo, se utiliza ampliamente en trasplantes de órganos para prevenir el rechazo y en el tratamiento de ciertos trastornos relacionados con el sistema inmunitario.
• ConotoxinasEstas toxinas se derivan de las glándulas venenosas de los caracoles cónicos marinos (especies de Conus) y constan de 7 a 41 o más residuos de aminoácidos. Muchas conotoxinas presentan estructuras di- o multicíclicas, generalmente estabilizadas por dos o más enlaces disulfuro, y la amidación en el extremo C-terminal también contribuye comúnmente a su estabilidad estructural. Actúan específicamente sobre diversos subtipos de receptores de acetilcolina y otros neurotransmisores, así como sobre los canales de sodio, potasio y calcio, demostrando una alta potencia biológica. Por ejemplo, algunas conotoxinas producen potentes efectos analgésicos al actuar sobre receptores específicos del sistema nervioso, lo que las convierte en herramientas de gran valor para la investigación neurobiológica y el desarrollo de fármacos.
• MicrocistinasLas microcistinas son una clase de heptapéptidos monocíclicos característicos que a menudo incorporan aminoácidos no proteinogénicos. Su estructura cíclica es crucial para su bioactividad, en particular su hepatotoxicidad. Producidas principalmente por cianobacterias, las microcistinas pueden liberarse durante floraciones de algas en cuerpos de agua eutróficos, lo que supone un riesgo significativo para la vida acuática y la salud humana.

3.Clasificación basada en el origen y el método de producción

3.1 Péptidos naturales

Los péptidos constituyen una amplia clase de compuestos presentes en la naturaleza, sintetizados naturalmente por organismos vivos (plantas, animales, microorganismos y seres humanos) y que actúan como moléculas bioactivas clave, desempeñando diversas funciones fisiológicas. Algunos ejemplos son: la hormona liberadora de tirotropina (TRH, un tripéptido) secretada por el hipotálamo humano; la melitina (26 aminoácidos, con actividad antimicrobiana y hemolítica) del veneno de abeja; hormonas peptídicas clásicas como la oxitocina (un nonapéptido); la insulina (compuesta por 51 aminoácidos, clasificada como una hormona proteica pequeña); péptidos neuroactivos como la sustancia P (un neurotransmisor, 11 aminoácidos) y las encefalinas (implicadas en el alivio del dolor, 5 aminoácidos); péptidos de defensa del huésped como la cecropina (35-37 aminoácidos, antibacteriana) y las defensinas (aproximadamente 30-50 aminoácidos, con funciones antimicrobianas e inmunomoduladoras); así como péptidos inmunomoduladores estructural y funcionalmente diversos. Estos péptidos de origen natural desempeñan funciones indispensables en numerosos procesos biológicos fundamentales, como el crecimiento y el desarrollo, el metabolismo, la señalización neuronal, la respuesta inmunitaria, los mecanismos de defensa y la resistencia a las infecciones patógenas.

3.2 Péptidos sintéticos

Péptidos sintéticos químicosSe producen artificialmente mediante síntesis de péptidos en fase sólida (SPPS) o síntesis de péptidos en fase líquida. Una ventaja clave de este método es el control preciso de la secuencia de aminoácidos y la longitud de la cadena peptídica, lo que lo convierte en uno de los métodos principales en el descubrimiento de fármacos y la investigación de péptidos.

Péptidos recombinantesSe utilizan péptidos específicos producidos mediante técnicas de ingeniería genética y expresados ​​en sistemas microbianos (p. ej., E. coli, levadura) o cultivos celulares. Este método es adecuado para péptidos largos, secuencias naturales o péptidos que requieren modificaciones específicas, como la insulina recombinante.

Péptidos hidrolizados enzimáticamenteProductos obtenidos mediante la hidrólisis de fuentes proteicas (p. ej., soja, leche o colágeno) con proteasas, lo que da como resultado una mezcla de péptidos de bajo peso molecular y aminoácidos con secuencias diversas. Se utilizan ampliamente en alimentos funcionales, ingredientes cosméticos y suplementos nutricionales; ejemplos de ello son el péptido de suero hidrolizado y el péptido de colágeno.

4. Clasificación basada en la función y la actividad biológica (Una clasificación básica)​

4.1 Hormonas peptídicas

Las hormonas peptídicas son una clase de moléculas de señalización sintetizadas y secretadas por glándulas endocrinas o células especializadas. Como reguladores cruciales del sistema endocrino, se transportan a través del torrente sanguíneo a células diana distantes. Allí, se unen a receptores de membrana específicos, inician la transducción de señales intracelulares y modulan con precisión una amplia gama de procesos fisiológicos, incluyendo el crecimiento, el desarrollo, el metabolismo, la reproducción y el mantenimiento de la homeostasis.

Entre los miembros representativos se incluyen:

• GrelinaActúa como ligando endógeno del receptor secretagogo de la hormona del crecimiento (GHSR), estimulando eficazmente la secreción pulsátil de la hormona del crecimiento por la adenohipófisis. Esto promueve el crecimiento óseo lineal (antes del cierre epifisario) y el anabolismo proteico sistémico.
• InsulinaLa insulina es una hormona proteica clásica compuesta por 51 aminoácidos, secretada por las células β pancreáticas. Activa la vía de señalización de la tirosina quinasa mediada por el receptor de insulina (InsR), promoviendo la captación y utilización de glucosa en tejidos periféricos (como el músculo esquelético y el tejido adiposo), aumentando la síntesis de glucógeno hepático e inhibiendo la gluconeogénesis. Es la única hormona del organismo capaz de reducir significativamente la glucemia.
• GlucagónSecretada por las células α del páncreas, actúa como antagonista de la insulina. Eleva los niveles de glucosa en sangre al estimular la glucogenólisis y la gluconeogénesis hepáticas en respuesta a la demanda energética.
• Hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH)Producida por las neuronas hipotalámicas, activa específicamente el receptor GHRH (GHRHR) en las células somatotropas de la hipófisis, promoviendo marcadamente la síntesis y liberación de la hormona del crecimiento.

4.2 Péptidos antimicrobianos (AMP)​​

Los péptidos antimicrobianos son una clase de péptidos de molécula pequeña (p. ej., péptidos antimicrobianos catiónicos) con actividad antibacteriana, antiviral e incluso antifúngica de amplio espectro. Se encuentran ampliamente distribuidos en los organismos vivos y actúan como moléculas efectoras clave del sistema inmunitario innato. Su principal mecanismo antimicrobiano radica en su estructura anfipática, que actúa sobre las membranas celulares microbianas, cargadas negativamente, provocando la formación de poros transmembrana o la alteración de la integridad de la bicapa lipídica. Esto causa un desequilibrio iónico y la fuga del contenido intracelular, lo que finalmente resulta en la muerte del patógeno. Estas moléculas presentan fuertes efectos inhibitorios no solo contra bacterias Gram positivas y Gram negativas, sino también contra hongos, virus con envoltura (como el VIH y el VHS) e incluso células tumorales.

• DefensasLas defensinas son una familia de péptidos catiónicos ricos en cisteína que se encuentran ampliamente distribuidos en hongos, plantas y animales. En mamíferos, se expresan principalmente en tejidos epiteliales (p. ej., piel y mucosas) y células inmunitarias mieloides (p. ej., neutrófilos), donde desempeñan un papel crucial en la defensa contra la invasión de patógenos. Poseen actividad bactericida directa y constituyen un importante grupo de péptidos antimicrobianos.
• RevistasMagaininas: Una familia de péptidos antimicrobianos catiónicos aislados por primera vez en 1987 por Zasloff et al. de la piel de la rana africana de uñas (Xenopus laevis). Presentan actividad antimicrobiana de amplio espectro. La familia consta de dos péptidos estrechamente relacionados, cada uno de 23 aminoácidos, que difieren únicamente en dos sustituciones de aminoácidos. Las magaininas son eficaces contra diversos microorganismos, incluidas bacterias Gram negativas y Gram positivas.
• CecropsLos primeros péptidos antimicrobianos animales descubiertos, identificados en 1980 por Boman et al. en la hemolinfa de la polilla Cecropia (Hyalophora cecropia), suelen estar compuestos por 34 a 39 residuos de aminoácidos y pueden formar estructuras alfa-helicoidales anfipáticas casi perfectas. Posteriormente, se aislaron péptidos similares a la cecropina en gusanos de seda, gusanos cornudos, moscas de la fruta y moscas de la carne. Las cecropinas presentan actividad antibacteriana, antifúngica, antiviral y antitumoral, además de funciones inmunomoduladoras. Exhiben una alta eficacia contra cepas bacterianas multirresistentes.

4.3 Neuropéptidos

Los neuropéptidos son moléculas peptídicas que facilitan la comunicación entre neuronas, actuando como sustancias bioactivas endógenas presentes principalmente en el sistema nervioso e implicadas en sus funciones. Estas moléculas desempeñan múltiples funciones de señalización —actúan como neurotransmisores, neurohormonas, neuromoduladores y citocinas— y participan en complejas redes reguladoras fisiológicas subyacentes a diversos procesos patológicos. Como foco central de la investigación neurocientífica contemporánea, los neuropéptidos no solo se distribuyen ampliamente por los sistemas nerviosos central y periférico, sino que también están presentes en múltiples órganos del cuerpo, desempeñando funciones reguladoras clave a lo largo del desarrollo del organismo.

Entre los ejemplos más destacados se incluyen:

• hipotalámiconeuropéptidos: Vasopresina (VP), Hormona liberadora de tirotropina (TRH), Hormona liberadora de corticotropina (CRH), Oxitocina (OT);
• Péptidos del eje cerebro-intestino: Sustancia P (SP), Péptido intestinal vasoactivo (VIP), Glucagón, Insulina, Colecistoquinina (CCK);
• Otros miembros importantes: Angiotensina II, péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), calcitonina, neuropéptido Y (NPY), péptido natriurético auricular (ANP), péptido natriurético cerebral (BNP) y galanina.

4.4 Péptidos inmunomoduladores

Los péptidos inmunomoduladores son una clase de moléculas peptídicas que regulan con precisión la respuesta inmunitaria mediante la modulación de la actividad de las células inmunitarias y la secreción de citocinas. Pueden derivarse de diversas fuentes, incluidos organismos y proteínas de la dieta. Estos péptidos contribuyen a la homeostasis de la inmunidad innata y adaptativa a través de un mecanismo regulador dual (activación/supresión inmunitaria), lo que les confiere un gran potencial para aplicaciones en terapia antitumoral, estrategias antiinfecciosas y el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias. Sus mecanismos de acción principales incluyen la activación inmunitaria, la supresión inmunitaria y la regulación de las redes de citocinas. Los péptidos inmunomoduladores naturales, también conocidos como péptidos de defensa del huésped, son sustancias similares a péptidos producidas por los organismos durante las respuestas defensivas contra patógenos exógenos u otras entidades extrañas. Algunos ejemplos son:

• KAMP-19 humano: Un péptido rico en glicina descubierto en el ojo humano;
• Microcina:Secretada por las enterobacterias en el intestino, participa en la regulación de la inmunidad intestinal;
• Péptidos inmunomoduladores placentarios: Derivado de placentas animales, aprobado como un nuevo medicamento veterinario—por ejemplo, el factor de transferencia placentaria de oveja;
• Timosina: Obtenido de tejido del timo animal y aprobado por la FDA de EE. UU. como inmunoestimulante.

4.5 Otras categorías funcionales

Además, numerosos péptidos presentan una amplia gama de otras funciones biológicas, tales como:

• Péptidos penetrantes de células (PPC)Oligopéptidos/polipéptidos cortos (normalmente de 5 a 30 aminoácidos) capaces de atravesar eficazmente las barreras de la membrana celular. Facilitan la administración intracelular de biomacromoléculas (p. ej., ácidos nucleicos, proteínas) y fármacos de molécula pequeña mediante endocitosis o mecanismos de alteración de la membrana, actuando como portadores principales en novedosos sistemas de administración de fármacos.
• Péptidos antioxidantesPéptidos que neutralizan radicales libres (ROS/RNS), inhiben la peroxidación lipídica y reparan el daño oxidativo. Su actividad se debe a secuencias ricas en aminoácidos reductores como la histidina y la tirosina, lo que les confiere aplicaciones potenciales para retrasar el envejecimiento y prevenir enfermedades metabólicas.
• Péptidos inhibidores de enzimasPéptidos que inhiben de forma reversible o irreversible la actividad de una enzima diana mediante su unión específica a sitios activos o alostéricos. Según su mecanismo de acción, se clasifican en:
• Péptidos inhibidores competitivos: péptidos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina;
• péptidos reguladores alostéricos:ej., péptidos inhibidores de catepsina;
• péptidos inhibidores de tipo sustrato suicida:ej., inhibidores irreversibles de la serina proteasa.
• Péptidos transportadores:Las estructuras peptídicas se diseñan principalmente para mejorar la estabilidad, la solubilidad o la especificidad de las moléculas conjugadas (p. ej., péptidos de unión a albúmina, péptidos de unión al receptor de transferrina). Si bien a menudo carecen de una bioactividad intrínseca potente, se utilizan ampliamente en la construcción de agentes multifuncionales, como los conjugados anticuerpo-péptido (APC) y los conjugados péptido-fármaco (PDC), mediante conjugación química u otras estrategias.

5. Modificación e ingeniería de péptidos​

Las estrategias de modificación de péptidos se pueden dividir en dos categorías: modificaciones postraduccionales (PTM) de origen biológico y modificaciones de ingeniería.

PTMRepresenta un mecanismo biológico fundamental que regula la conformación, la estabilidad y la transducción de señales de los péptidos. Los péptidos modificados postraduccionalmente (péptidos MPT) son productos naturales de la modificación enzimática en organismos vivos y participan directamente en las vías de señalización. Entre los tipos comunes se incluyen los péptidos glicosilados, fosforilados, acilados y estabilizados por enlaces disulfuro.

Péptidos diseñados, Por otro lado, se optimizan sistemáticamente mediante estrategias químicas —como la sustitución de aminoácidos D, la incorporación de aminoácidos no canónicos, la PEGilación y la ciclación— para mejorar la estabilidad, la biodisponibilidad y las propiedades farmacológicas (p. ej., el análogo de GLP-1 de acción prolongada liraglutida). En el desarrollo moderno de fármacos peptídicos, la modificación artificial se ha convertido en un enfoque tecnológico fundamental para superar las limitaciones de los péptidos naturales.

6. Conclusión

En resumen, los péptidos pueden clasificarse desde diversas perspectivas, como la conformación estructural molecular, el origen y los métodos de producción, la actividad funcional y biológica, la composición de aminoácidos, así como las modificaciones y la ingeniería, lo que pone de manifiesto su complejidad y diversidad. Estos marcos de clasificación no solo mejoran nuestra comprensión de las características y funciones de los péptidos, sino que también proporcionan una base teórica fundamental para su investigación y aplicación en numerosos campos, como la biomedicina y la ciencia de los materiales. Con los continuos avances científicos y tecnológicos, nuestro conocimiento de los péptidos seguirá profundizándose y continuarán surgiendo nuevos sistemas de clasificación y resultados de investigación, impulsando aún más la innovación y el desarrollo en las disciplinas relacionadas con los péptidos.