Peptiidide süntees

Täna jagame Tokyo Ülikooli professor Hiroaki Suga meeskonna olulist uurimistööd, mis avaldati ajakirjas Angewandte Chemie International Edition pealkirjaga "Topoloogiliselt määratletud tioisoindooliga sildatud bitsükliliste peptiidide ribosomaalne süntees". See uuring töötas välja uudse bitsükliliste peptiidide sünteesistrateegia, mis põhineb tioisoindooli sildamisel. Konstrueerides translatsiooni initsiaatorina semikarbasooniga kaitstud 2-nikotinoüülbensaldehüüdaminohappe (Ac-Ala(NtBA)Sc-CME), lisati see paindliku in vitro translatsiooni (FIT) süsteemi abil tõhusalt peptiidahelatesse. Seejärel vallandas kerge happega töötlemine molekulisisene bitsüklisatsioonireaktsioon, mille tulemusel õnnestus edukalt konstrueerida struktuurilt täpseid bitsüklilisi peptiide. See meetod on täielikult ühilduv mRNA kuvamistehnoloogiaga, pakkudes võimsat platvormi suuremahuliste, topoloogiliselt määratletud bitsükliliste peptiidide teekide loomiseks ravimite avastamiseks.

Täna jagame Hiina teadusrühma ajakirjas Science Advances avaldatud olulisi uurimistulemusi. Uuringus kirjeldatakse uudset tsüsteiini (Cys) suhtes selektiivset biokonjugatsioonitehnoloogiat, mis põhineb modulaarsel 1,3,5-triasiini karkassil – triasiin-püridiiniumkeemial (TPC). See töö käsitleb kriitilist vajadust Cys-selektiivsete reagentide järele, millel on suurem stabiilsus terapeutilistes rakendustes, näiteks antikeha-ravimi konjugaatides (ADC-des). Süstemaatiliste struktuurimuudatuste ja arvutuslike uuringute abil optimeeris meeskond reagendi, mis on võimeline saavutama Cys-i peaaegu kvantitatiivse märgistamise (>95% saagis) füsioloogilistes tingimustes (pH 7,4), pärssides samal ajal tõhusalt reaktiivsust türosiini (Tyr) suhtes, ületades varajaste TPC-sondide piirangud. Uuring näitas selle head ühilduvust erinevate peptiidide ja valkudega, sealhulgas terapeutilise antikeha trastuzumabiga, ning tutvustas selle potentsiaali ADC-de konstrueerimisel. Optimeeritud märgistamismeetod tagab konjugaatide suurepärase stabiilsuse bioloogilises keskkonnas, rõhutades selle lähenemisviisi praktilist rakendusväärtust.

Täna jagame olulist teadusartiklit, mis avaldati ajakirjas Organic Process Research & Development. Selle autoriteks on Jaapani Chubu ülikooli peptiiditeaduskeskuse Tomohiro Hattori ja Hisashi Yamamoto meeskond. Lahendades traditsioonilise peptiidsünteesi pikaajalisi väljakutseid, nagu liigne lisandite kasutamine, kõrvalsaaduste teke ja protsessi keerukus, töötas see uuring välja uudse pentafluorofenüül (Pfp) estritel põhineva voolukeemia sünteesistrateegia. Selle meetodi tuumaks on Pfp estrite kõrge reaktsioonivõime ja stabiilsuse ärakasutamine, et saavutada tõhus ja kiire kondensatsioon stöhhiomeetriliste aminohappe estritega – sealhulgas väga keeruliste N-metüülaminohappe estritega – ilma lisanditeta. Uuringus loodi ka pidevvoolusüsteem, mis on integreeritud DBU polümeeriga reaalajas kaitserühma eemaldamiseks, saavutades edukalt dipeptiidide järjestikuse kokkupaneku pentapeptiidideks (sh bioaktiivsed järjestused nagu Leu-enkefaliin ja tümopentiin). Saadud tooted olid kõrge puhtusastmega ja süsteem võimaldas automatiseeritud, pikaajalist sünteesi grammiskaalas. See töö pakub täiesti uut lahendust peptiidravimite roheliste, tõhusate ja skaleeritavate tootmisprotsesside väljatöötamiseks.

Täna jagame Lin Dongi juhitud meeskonna olulist uurimisartiklit, mis on avaldatud ajakirjas Organic Letters. See töö käsitleb peptiidravimi Tirzepatiidi (uudne kahe sihtmärgiga agonist II tüüpi diabeedi ja rasvumise raviks) tahkefaasilise peptiidsünteesi (SPPS) kõrgete kulude ja tülikate protseduuride kitsaskohti, töötades välja uudse hüdrofoobse märgisega abistatava vedelfaasilise peptiidsünteesi (LPPS) strateegia. See meetod kasutab lahustuvaid hüdrofoobseid märgiseid (TAGa ja TAGb), kasutades nende ainulaadseid lahustuvusomadusi tõhusa eraldamise saavutamiseks, vähendades oluliselt aminohapete ja lahustite jäätmeid. Samuti kasutab see lüsiini kahekordse kaitse (Cbz/Fmoc) strateegiat, et täpselt kontrollida külgahelate kokkupanekut, sünteesides lõpuks edukalt 39-aminohappe Tirzepatiidi suure saagisega. See töö pakub uut lähenemisviisi keeruliste peptiidravimite roheliseks ja ökonoomseks suuremahuliseks tootmiseks.

Täna jagame teiega Lanzhou ülikooli Xinxiang Lei juhitud meeskonna olulist uurimistööd, mis avaldati ajakirjas Angewandte Chemie International Edition. See töö tähistab tiool-een-fotokliki keemia esimest rakendust kaitsmata peptiidide tõhusaks bitsükliseerimiseks, töötades välja kiire, väga selektiivse ja väga bioühilduva uue meetodi. Teadlased kasutasid nutikalt odavat ja hõlpsasti kättesaadavat trialkeen-ristsildajat TAIC. Nähtava valguse aktiveerimisel toimub tsükliseerimine vaid 6 minutiga. Nad integreerisid selle edukalt faagi kuvamise tehnoloogiaga, et luua geneetiliselt kodeeritud bitsükliliste peptiidide kogu, skriinides uusi ligande, millel on ülikõrge submikromolaarne afiinsus olulise ravimi sihtmärgi tsüklofiliin A suhtes. See uuring pakub võimsat ja mitmekülgset uut platvormi piiratud peptiidravimite avastamiseks.

Täna jagame teiega olulist uurimistööd, mida juhtis professor Ping Wangi meeskond Shanghai Jiao Tongi ülikoolis ja mis avaldati ajakirjas Angewandte Chemie International Edition. See uuring käsitleb tsüsteiini (Cys) selektiivse kaitsmise ja kaitserühma eemaldamise põhiprobleemi valkude keemilises sünteesis, töötades välja uudse pikolüülil (Pic) põhineva puuridesse paigutamise/kaitserühma eemaldamise strateegia. Lihtsa pH ja lainepikkuse kontrolli abil saavutatakse selle töö abil Cys-jääkide tõhus ja ortogonaalne kaitse. Seda on edukalt rakendatud selliste keerukate valkude nagu interleukiin-4 (IL-4) ja tuumorinekroosifaktor-α (TNF-α) sünteesil, pakkudes uuenduslikku tööriista valkude täpseks modifitseerimiseks ja sünteesiks.

Täna jagame teiega Zhengbiao Zhangi meeskonna juhitud olulist uurimistööd, mis avaldati ajakirjas Angewandte Chemie International Edition. See uuring sünteesis edukalt katioonseid polüpeptiide imiteerivaid ühendeid, millel on mahukad kiraalsed külgahelad, kasutades uuenduslikku kahekordset iseaktiveeruvat tsükli avanemise polümerisatsioonistrateegiat. Vastupidiselt tavapärasele arusaamale ei häirinud need katioonsed polüpeptiidid mitte ainult spiraalset struktuuri, vaid moodustasid hoopis erakordselt stabiilsed, I tüüpi polüproliinilaadsed heeliksid. See töö seab kahtluse alla traditsioonilise paradigma, mille kohaselt "katioonsed külgahelad destabiliseerivad paratamatult heeliksid", ja avab uusi võimalusi täiustatud funktsionaalsete polümeeride kujundamiseks, mis ühendavad madala toksilisuse ja kõrge raku omastamise efektiivsuse.

Täna jagame David Bakeri ja Gaurav Bhardwaji meeskondade juhitud teadusartiklit, mis avaldati ajakirjas Nature Chemical Biology. Selles uuringus töötati välja RFpeptiidid, mürasummutav difusioonil põhinev generatiivne tehisintellekti torujuhe, mis võimaldab makrotsükliliste peptiidide de novo-disaini, integreerides RoseTTAFold2 (RF2) struktuuri ennustamise võrgustiku ja RFdiffusion valgu selgroo genereerimise raamistiku. See töö saavutab esmakordselt mitme valgu sihtmärgi sihtivate suure afiinsusega makrotsükliliste peptiidide sidujate täpse disaini, mida valideeritakse röntgenkristallograafiaga, näidates kavandatud ja eksperimentaalsete struktuuride vahel suurt kokkulangevust (Cα RMSD

Täna jagame Cesar de la Fuente-Nunezi meeskonna juhitud uurimisartiklit, mis avaldati ajakirjas Cell Biomaterials. See uuring töötas välja generatiivse tehisintellekti platvormi nimega AMP-Diffusion, mis võimaldab antimikroobsete peptiidide (AMP-de) de novodisaini, integreerides latentseid difusioonimudeleid ja valgu keele mudeleid (pLM-e). See töö genereerib funktsionaalseid peptiide otse ESM-2 manustamisruumist ilma eelnevalt määratletud motiivide või struktuuriliste prioriteta. Eksperimentaalne valideerimine näitas, et 76% genereeritud peptiididest omab laia spektriga antimikroobset aktiivsust (sealhulgas multiresistentsete bakterite vastu), mille in vivo efektiivsus on võrreldav standardsete antibiootikumidega, pakkudes skaleeritavat ja ratsionaalset disainivahendit antibiootikumiresistentsuse kriisi lahendamiseks.

Täna jagame Ewa Szczureki meeskonna juhitud teadusartiklit, mis avaldati ajakirjas Nature Communications. Selles uuringus töötati välja sügav generatiivne mudel nimega HydrAMP, tingimuslik variatsiooniline autoenkooder (cVAE), mis genereerib uudseid antimikroobseid peptiide (AMP-sid), millel on kõrge antimikroobne aktiivsus, õppides peptiidide pidevaid madalamõõtmelisi esitusi. See töö on esimene, mis saavutab teadaolevate aktiivsete/inaktiivsete peptiidide analoogide kontrollitava genereerimise, kusjuures genereeritud peptiidide erakordsed antibakteriaalsed toimed on valideeritud märglabori katsete abil. See pakub võimsat arvutuslikku disainitööriista ülemaailmse antimikroobse resistentsuse kriisi lahendamiseks.