لنگر آبگریز جدید برای سنتز کارآمد پپتید در فاز مایع

لنگر آبگریز جدید برای سنتز کارآمد پپتید در فاز مایع

۱.پیشینه تحقیق

سنتز پپتید فاز جامد، جریان اصلی تولید پپتید را تشکیل می‌دهد، با این حال سنتز فاز مایع سنتی (LPPS) مقرون به صرفه‌تر و به راحتی در مقیاس بزرگ قابل تولید است، که عمدتاً به دلیل ناخالصی‌های واسطه‌ای که به سختی حذف می‌شوند و خالص‌سازی چند مرحله‌ای طاقت‌فرسا، محدود می‌شود. فناوری لنگر آبگریز محلول، نقاط ضعف فوق را حل می‌کند: پپتیدها به حامل‌های لیپوفیلیک متصل می‌شوند تا در حلال‌های آلی کم قطبی حل شوند و پپتید خام را می‌توان با افزودن حلال قطبی پس از هر چرخه واکنش رسوب داد و پس پردازش را به شدت ساده کرد. لنگر آلکوکسی زنجیره بلند تجاری موجود، حلالیت ضعیفی در سیستم‌های حلال مخلوط دارد و تولید دسته‌ای بزرگ پپتیدهای آمید C-ترمینال مانند اکسی توسین و انکفالین را محدود می‌کند. در این زمینه، محققان یک لنگر مشتق شده از تریس (اکتادسیلوکسی) بنزوفنون کاملاً جدید را برای ارتقاء قابلیت عملی LPPS توسعه می‌دهند.

۲.هدف و اهمیت تحقیق

این تحقیق ابتدا یک مسیر سنتز سبز تک‌مرحله‌ای برای واسطه‌های پلی‌هیدروکسی‌بنزوفنون با سیستم کاتالیزوری ZnCl₂/MsOH بدون مراحل محافظت هیدروکسیل ایجاد می‌کند، سپس لنگر آبگریز جدید مبتنی بر فنیل را سنتز می‌کند، حلالیت آن را با لنگر مرجع کلاسیک تحت شرایط دمایی و حلالی متنوع مقایسه می‌کند و ظرفیت کاربرد را از طریق سنتز لئو-انکفالین و اکسی‌توسین تأیید می‌کند. لنگر بهینه‌شده و فرآیند سنتز، هزینه کلی تولید پپتیدهای زیست‌فعال C-آمید شده را کاهش می‌دهد و مسیر فنی بالغی را برای تولید صنعتی فاز مایع داروهای خام پپتید هورمونی فراهم می‌کند.

۳.محتوای پژوهشی

ابتدا، تیم پارامترهای واکنش فریدل-کرافتس از جمله دوز کاتالیزور، مقدار حلال و دمای واکنش را بهینه می‌کند، آماده‌سازی یک مرحله‌ای چندین محصول پلی‌هیدروکسی بنزوفنون بدون محافظت و عدم محافظت هیدروکسیل را محقق می‌کند، محصولات هدف پس از تبلور مجدد ساده با آب، خلوص بالایی دارند و سیستم کاتالیزوری دارای سازگاری گسترده‌ای با زیرلایه است. بر اساس واسطه اصلی ۲،۴،۴'-تری‌هیدروکسی بنزوفنون، سنتز چهار مرحله‌ای برای به دست آوردن لنگر تریس (اکتادسیلوکسی) دی‌فنیل‌متان هدف انجام می‌شود. آزمایش حلالیت ثابت می‌کند که لنگر جدید حلالیت بسیار بهتری نسبت به همتای جایگزین شده با دوکوزیل معمولی دارد: در حلال مخلوط DCM/DMF (9:1) در دمای ۴۰ درجه سانتیگراد، حلالیت بیش از ۱۰۰۰ برابر بیشتر است که امکان اتصال پپتید همگن را در شرایط واکنش ملایم فراهم می‌کند. پس از آن، محققان این لنگر را برای سنتز لئو-انکفالین و اکسی‌توسین طبق قوانین استاندارد مونتاژ پپتید Fmoc به کار می‌گیرند. پس از تجزیه TFA و اکسیداسیون هوا برای بسته شدن حلقه دی‌سولفید، پپتیدهای هدف به خلوص HPLC قابل قبولی می‌رسند که عملکرد قابل اعتماد این لنگر را برای تولید پپتیدهای کاربردی تأیید می‌کند.

۴.نتیجه‌گیری و چشم‌انداز

لنگر آبگریز نوع بنزوفنون که به تازگی توسعه یافته است، دارای حلالیت عالی در حلال و پایداری شیمیایی است، سیستم کاتالیزور تطبیق یافته، آماده‌سازی ساده پیش‌سازهای پلی‌هیدروکسی بنزوفنون را محقق می‌کند و سنتز موفقیت‌آمیز دو پپتید زیست‌فعال کلاسیک، ارزش کاربرد صنعتی آن را تأیید می‌کند. در ادامه، تیم تحقیقاتی ساختار مولکولی لنگر را بیشتر اصلاح خواهد کرد تا سازگاری با حلال را گسترش دهد، انواع پپتیدهای قابل استفاده از جمله پپتید حلقوی و پپتید درمانی زنجیره بلند را غنی‌سازی کند، به طور مداوم پارامترهای فرآیند را برای کاهش مصرف مواد اولیه و تولید ناخالصی بهینه کند و پیشرفت صنعتی فناوری سنتز پپتید فاز مایع را برای تولید APIهای مختلف پلی‌پپتیدی تسریع کند.

مرجع: ژانگ لین. مطالعه‌ای بر روی سنتز گروه‌های لنگر فنیل جدید برای سنتز پپتید فاز مایع [D]. دانشگاه هوانوردی نانچانگ، 2024. DOI: 10.27233/d.cnki.gnchc.2024.000015.

دانلود: لنگر-آبگریز-جدید-برای-سنتز-پپتید-فاز-مایع-کارآمد.pdf↓

ایمیل: jennifer@dilunbio.com