Peptidisynteesi

Tänään jaamme professori Hiroaki Sugan tiimin Tokion yliopistosta tekemän tärkeän tutkimuksen, joka on julkaistu Angewandte Chemie International Editionissa otsikolla "Ribosomal Synthesis of Topologically Defined Thioisoindole-Bridged Bicyclic Peptides". Tässä tutkimuksessa kehitettiin uusi synteesistrategia bisyklisille peptideille tioisoindolisilloittumisen perusteella. Suunnittelemalla semikarbatsonilla suojattu 2-nikotinoyylibentsaldehydiaminohappo (Ac-Ala(NtBA)Sc-CME) translaation initiaattoriksi, se liitettiin tehokkaasti peptidiketjuihin käyttämällä joustavaa in vitro -translaatiojärjestelmää (FIT). Myöhemmin mieto happokäsittely käynnisti molekyylin sisäisen bisyklisaatioreaktion, jolloin rakenteellisesti tarkkoja bisyklisiä peptidejä saatiin onnistuneesti rakennettua. Tämä menetelmä on täysin yhteensopiva mRNA-näyttötekniikan kanssa ja tarjoaa tehokkaan alustan laajamittaisten, topologisesti määriteltyjen bisyklisten peptidikirjastojen rakentamiseen lääkekehitystä varten.

Tänään jaamme merkittäviä tutkimustuloksia, jotka kiinalainen tiederyhmä on julkaissut Science Advances -lehdessä. Tutkimuksessa raportoidaan uudesta kysteiinille (Cys) selektiivisestä biokonjugaatiotekniikasta, joka perustuu modulaariseen 1,3,5-triatsiini-rakennelmaan – triatsiini-pyridiniumkemiaan (TPC). Tämä työ vastaa kriittiseen tarpeeseen löytää Cys-selektiivisiä reagensseja, joilla on korkeampi stabiilius terapeuttisissa sovelluksissa, kuten vasta-aine-lääke-konjugaateissa (ADC). Systemaattisten rakennemuutosten ja laskennallisten tutkimusten avulla tiimi optimoi reagenssin, joka kykenee saavuttamaan lähes kvantitatiivisen Cys-leimauksen (>95 % saanto) fysiologisissa olosuhteissa (pH 7,4) ja samalla tehokkaasti tukahduttamaan reaktiivisuutta tyrosiinia (Tyr) kohtaan, ylittäen varhaisten TPC-koettimien rajoitukset. Tutkimus osoitti sen hyvän yhteensopivuuden erilaisten peptidien ja proteiinien, mukaan lukien terapeuttisen vasta-aineen trastutsumabin, kanssa, ja esitteli sen potentiaalin ADC-yhdisteiden rakentamisessa. Optimoitu leimausmenetelmä varmistaa konjugaattien erinomaisen stabiilisuuden biologisissa ympäristöissä, mikä korostaa tämän lähestymistavan käytännön sovellusarvoa.

Tänään jaamme tärkeän tutkimusartikkelin, joka on julkaistu Organic Process Research & Development -lehdessä. Artikkelin ovat kirjoittaneet Tomohiro Hattorin ja Hisashi Yamamoton tiimi Peptide Science Centeristä Chubun yliopistosta Japanista. Tutkimuksessa kehitettiin uusi virtauskemiallinen synteesistrategia, joka perustuu pentafluorofenyyliestereihin (Pfp). Se käsitteli perinteisen peptidisynteesin pitkäaikaisia ​​haasteita, kuten liiallista lisäaineiden käyttöä, sivutuotteiden syntymistä ja prosessin monimutkaisuutta. Menetelmän ydin on hyödyntää Pfp-estereiden korkeaa reaktiivisuutta ja stabiilisuutta tehokkaan ja nopean kondensaation saavuttamiseksi stoikiometristen aminohappoestereiden – mukaan lukien erittäin haastavien N-metyyliaminohappoestereiden – kanssa ilman lisäaineita. Tutkimuksessa kehitettiin edelleen jatkuvatoiminen virtausjärjestelmä, joka on integroitu DBU-polymeeriin suojausryhmien online-poistoa varten, ja dipeptidien peräkkäinen kokoonpano pentapeptideiksi (mukaan lukien bioaktiiviset sekvenssit, kuten Leu-enkefaliini ja tymopentiini) onnistui. Tuotteet saatiin erittäin puhtaina, ja järjestelmä mahdollisti automatisoidun, pitkäkestoisen synteesin grammamittakaavassa. Tämä työ tarjoaa upouuden ratkaisun vihreiden, tehokkaiden ja skaalautuvien valmistusprosessien kehittämiseen peptidilääkkeille.

Tänään jaamme Lin Dongin johtaman tiimin tärkeän tutkimusartikkelin, joka on julkaistu Organic Letters -lehdessä. Tämä työ käsittelee Tirzepatidi-peptidilääkkeen (uusi kaksoiskohdeagonisti tyypin 2 diabeteksen ja liikalihavuuden hoitoon) kiinteän faasin peptidisynteesin (SPPS) korkeiden ja hankalien menetelmien pullonkauloja kehittämällä uuden hydrofobisen, merkkiavusteisen nestefaasin peptidisynteesistrategian (LPPS). Tässä menetelmässä käytetään liukoisia hydrofobisia merkkiaineita (TAGa ja TAGb) hyödyntäen niiden ainutlaatuisia liukoisuusominaisuuksia tehokkaan erottelun saavuttamiseksi, mikä vähentää merkittävästi aminohappo- ja liuotinhukkaa. Siinä käytetään myös kaksoissuojausstrategiaa (Cbz/Fmoc) lysiinillä sivuketjujen kokoamisen tarkkaan hallintaan, jolloin 39-aminohappoinen Tirzepatidi syntetisoidaan onnistuneesti suurella saannolla. Tämä työ tarjoaa uuden lähestymistavan monimutkaisten peptidilääkkeiden vihreään ja taloudelliseen laajamittaiseen tuotantoon.

Tänään jaamme kanssanne Lanzhoun yliopiston Xinxiang Lein johtaman tiimin tärkeää tutkimusta, joka on julkaistu Angewandte Chemie International Editionissa. Tämä työ on ensimmäinen tioli-eeni-fotoklikkauskemian sovellus suojaamattomien peptidien tehokkaaseen bisyklisaatioon, kehittäen nopean, erittäin selektiivisen ja erittäin bioyhteensopivan uuden menetelmän. Tutkijat hyödynsivät nerokkaasti edullista ja helposti saatavilla olevaa trialkeeni-silloittajaa TAIC:ia. Näkyvän valon aktivoinnin alaisena syklisaatio valmistuu vain kuudessa minuutissa. He integroivat tämän onnistuneesti faaginäyttötekniikkaan rakentaakseen geneettisesti koodatun bisyklisen peptidikirjaston, seuloen uusia ligandeja, joilla on erittäin korkea submikromolaarinen affiniteetti tärkeään lääkekohteeseen, syklofiliini A:han. Tämä tutkimus tarjoaa tehokkaan ja monipuolisen uuden alustan rajoitettujen peptidilääkkeiden löytämiseen.

Tänään jaamme kanssanne tärkeän tutkimuksen, jota johti professori Ping Wangin tiimi Shanghain Jiao Tong -yliopistossa ja joka on julkaistu Angewandte Chemie International Editionissa. Tämä tutkimus käsittelee kysteiinin (Cys) selektiivisen suojauksen ja suojauksen poiston keskeistä haastetta proteiinikemiallisessa synteesissä kehittämällä uuden pikolyyliin (Pic) perustuvan suojaus-/suojausryhmän poistostrategian. Yksinkertaisen pH:n ja aallonpituuden säädön avulla tämä työ saavuttaa Cys-tähteiden tehokkaan ja ortogonaalisen suojauksen. Sitä on sovellettu onnistuneesti monimutkaisten proteiinien, kuten interleukiini-4:n (IL-4) ja tuumorinekroositekijä-α:n (TNF-α), synteesiin, mikä tarjoaa innovatiivisen työkalun tarkkaan proteiinien muokkaamiseen ja synteesiin.

Tänään jaamme Zhengbiao Zhangin tiimin johtaman merkittävän tutkimuksen, joka on julkaistu Angewandte Chemie International Editionissa. Tässä tutkimuksessa syntetisoitiin onnistuneesti kationisia polypeptoidijäljitelmiä, joissa on tilaa vieviä kiraalisia sivuketjuja, innovatiivisen kaksois-itsepromoottoivan renkaanavauspolymerointistrategian avulla. Toisin kuin yleisesti käsitetään, nämä kationiset polypeptoidit eivät ainoastaan ​​häirinneet kierukkarakennetta, vaan muodostivat poikkeuksellisen stabiileja, polyproliinityyppisiä tyypin I heliksejä. Tämä työ haastaa perinteisen paradigman, jonka mukaan "kationiset sivuketjut väistämättä destabiloivat heliksit", ja avaa uusia mahdollisuuksia suunnitella edistyneitä funktionaalisia polymeerejä, jotka yhdistävät alhaisen myrkyllisyyden ja korkean soluunottotehokkuuden.

Tänään jaamme David Bakerin ja Gaurav Bhardwajin tiimien johtaman tutkimusartikkelin, joka on julkaistu Nature Chemical Biology -lehdessä. Tässä tutkimuksessa kehitettiin RFpeptidit, diffuusioon perustuva generatiivinen tekoälyprosessi, joka mahdollistaa makrosyklisten peptidien de novo -suunnittelun integroimalla RoseTTAFold2 (RF2) -rakenteen ennustusverkon ja RFdiffusion-proteiinirungon generointikehyksen. Tämä työ saavuttaa ensimmäistä kertaa useisiin proteiinikohteisiin kohdistuvien korkean affiniteetin omaavien makrosyklisten peptidisitojien tarkan suunnittelun. Suunnittelu validoitiin röntgenkristallografialla, joka osoitti suunniteltujen ja kokeellisten rakenteiden välisen suuren yhteensopivuuden (Cα RMSD

Tänään jaamme Cesar de la Fuente-Nunezin tiimin johtaman tutkimusartikkelin, joka on julkaistu Cell Biomaterials -lehdessä. Tässä tutkimuksessa kehitettiin generatiivinen tekoälyalusta nimeltä AMP-Diffusion, joka mahdollistaa antimikrobisten peptidien (AMP) de novo -suunnittelun integroimalla latenttidiffuusiomalleja ja proteiinikielimalleja (pLM). Tämä työ tuottaa toiminnallisia peptidejä suoraan ESM-2:n upotusavaruudesta ilman ennalta määriteltyjä motiiveja tai rakenteellisia prioreja. Kokeellinen validointi osoitti, että 76 %:lla tuotetuista peptideistä on laajakirjoinen antimikrobinen aktiivisuus (mukaan lukien moniresistenttejä bakteereja vastaan), ja sen in vivo -tehokkuus on verrattavissa standardiantibiootteihin, mikä tarjoaa skaalautuvan ja rationaalisen suunnittelutyökalun antibioottiresistenssikriisin ratkaisemiseksi.

Tänään jaamme Ewa Szczurekin tiimin johtaman tutkimusartikkelin, joka on julkaistu Nature Communicationsissa. Tässä tutkimuksessa kehitettiin syvällinen generatiivinen malli nimeltä HydrAMP, ehdollinen variaatioautoenkooderi (cVAE), joka tuottaa uusia, korkean antimikrobisen aktiivisuuden omaavia antimikrobisia peptidejä (AMP) oppimalla peptidien jatkuvia matalaulotteisia esityksiä. Tämä työ on ensimmäinen, jossa saavutetaan tunnettujen aktiivisten/inaktiivisten peptidien analogien hallittava generointi, ja generoitujen peptidien poikkeukselliset antibakteeriset vaikutukset on validoitu märkälaboratoriokokeilla. Se tarjoaa tehokkaan laskennallisen suunnittelutyökalun maailmanlaajuisen mikrobilääkeresistenssikriisin ratkaisemiseksi.