Synthèse chimique des lanthipeptides vs. biosynthèse in vivo pour la production pharmaceutique
Lanthipeptides : synthèse chimique vs biosynthèse in vivo pour la production pharmaceutique
1.Contexte de la recherche
L’industrie mondiale de la santé est confrontée à une grave crise de résistance aux antibiotiques, engendrant une demande urgente de nouveaux agents antimicrobiens. Les lanthipeptides (lantibiotiques), une classe unique de peptides synthétisés par les ribosomes et modifiés post-traductionnellement, présentent des structures caractéristiques de lanthionine et de méthyllanthionine réticulées par des liaisons thioéther. Dotés d’une forte activité antimicrobienne, d’une spécificité de cible élevée et d’une résistance aux protéases, ils offrent un potentiel considérable pour remplacer les antibiotiques traditionnels.
Le nombre de lanthipeptides identifiés a connu une croissance rapide, passant de 26 en 1997 à plus de 100 en 2015. Cependant, les difficultés de production à grande échelle limitent considérablement leur recherche clinique et leurs applications commerciales. L'extraction traditionnelle à partir de souches microbiennes natives offre des rendements extrêmement faibles, tandis que les deux principales voies de production – la synthèse chimique et la biosynthèse in vivo – présentent chacune des avantages et des inconvénients spécifiques. À ce jour, il n'existe pas d'étude comparative industrielle exhaustive entre ces deux stratégies de production.
2.Importance de la recherche
Cette revue compare systématiquement la synthèse chimique et la biosynthèse microbienne des lanthipeptides, et analyse leurs difficultés techniques, leurs rendements, leur rentabilité et leur applicabilité industrielle. Les résultats mettent en lumière les avantages et les limites de chaque méthode de production et fournissent des recommandations pratiques pour le choix des voies de fabrication des lanthipeptides de qualité pharmaceutique.
Ce document résume également les stratégies d'optimisation envisageables pour améliorer le rendement, l'activité et les propriétés physico-chimiques des lanthipeptides. Ces travaux jettent les bases du passage à l'échelle industrielle, de l'accélération de la transformation clinique et de la commercialisation des médicaments à base de lanthipeptides, et favorisent le développement de nouvelles thérapies antimicrobiennes contre la résistance.
3.Contenu de recherche
Analyse structurale et de classification : Présentation des caractéristiques structurales fondamentales, des modifications post-traductionnelles (MPT) et des quatre grandes classes de lanthipeptides, basées sur les clusters de gènes de biosynthèse et les enzymes de modification. Illustration du mécanisme de biosynthèse des peptides précurseurs, incluant la fonction des peptides leaders, la modification, le clivage et les processus de sécrétion.
Étude des technologies de synthèse chimique : exploration des voies de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) et en phase liquide pour les lanthipeptides. Collecte de données de synthèse à l’échelle du laboratoire, incluant les étapes réactionnelles, les rendements totaux et les coûts des matières premières. Analyse des difficultés liées à la synthèse stéréospécifique des cycles de lanthionine et de divers analogues chimiquement modifiés. Évaluation de l’application de la synthèse chimique à la recherche sur les relations structure-activité et au développement d’analogues.
Cette étude sur la biosynthèse et le génie biologique in vivo résume les performances de production des lanthipeptides dans des souches microbiennes natives et des hôtes hétérologues tels qu'Escherichia coli. Elle examine différentes approches d'optimisation : ingénierie des souches, reformulation du milieu de culture, ajustement des paramètres de fermentation, optimisation du bioréacteur et modification du peptide signal. Elle explore également la mutagenèse in vivo pour améliorer l'activité, la solubilité et le rendement de production des peptides.
Évaluation de la faisabilité économique et industrielle : comparer le coût de production, le rendement total, la pureté du produit, la possibilité d’extrapolation et l’impact environnemental de la synthèse chimique et de la biosynthèse. Analyser la situation commerciale actuelle, le prix du marché et les progrès cliniques des produits à base de lanthipeptides.
4.Résultats de la recherche
Résultats de la synthèse chimique : La synthèse chimique offre une grande flexibilité pour la construction d’analogues structuraux et l’étude des relations structure-activité. Cependant, la synthèse de lanthipeptides présentant des modifications post-traductionnelles complexes nécessite de nombreuses étapes, voire plus de 70. Les rendements globaux en laboratoire sont extrêmement faibles, de l’ordre de 0,003 % à 2,5 %. La complexité du contrôle stéréochimique, le coût élevé des catalyseurs et des matières premières engendrent des coûts prohibitifs pour une production industrielle à grande échelle. De plus, certaines structures modifiées uniques de lanthipeptides naturels ne peuvent être intégralement reproduites par des méthodes chimiques.
Résultats de la biosynthèse in vivo : La biosynthèse permet de générer des lanthipeptides présentant une stéréoconfiguration naturelle et des modifications post-traductionnelles complètes, ce qui réduit le nombre d’étapes de purification en aval. L’optimisation des souches natives et des conditions de fermentation permet d’accroître considérablement les rendements ; par exemple, le rendement en épidermine et en gallidermine a atteint plusieurs centaines de mg/L. L’expression hétérologue chez E. coli élargit encore le potentiel de production. Plusieurs variants de lanthipeptides modifiés présentent une activité antimicrobienne, une solubilité et une stabilité améliorées.
État d'avancement et commercialisation : Plusieurs dérivés de lanthipeptides issus de la synthèse chimique et du génie biologique, tels que le NVB302 et le Mutacin 1140, ont fait l'objet d'essais précliniques ou cliniques. La nisine est déjà commercialisée comme conservateur alimentaire, et la microbisporicine a été produite à l'échelle pilote par biosynthèse industrielle à des fins thérapeutiques. À ce jour, aucun lanthipeptide n'a été officiellement commercialisé comme médicament à usage humain au niveau mondial.
5.Discussion
Les lanthipeptides sont des candidats prometteurs contre les pathogènes multirésistants, mais leur production à grande échelle demeure le principal obstacle à leur industrialisation. La synthèse chimique convient à la recherche en laboratoire, au criblage d'analogues et à la préparation de petits lots, mais elle n'est pas économiquement viable pour une production industrielle de masse en raison de son faible rendement et de ses coûts élevés.
La biosynthèse in vivo est la seule solution réaliste pour la production pharmaceutique à grande échelle. Les efforts futurs devraient se concentrer sur l'optimisation des bioprocédés à haut débit, le développement de systèmes d'expression hétérologues robustes et l'ingénierie des souches afin de réduire la toxicité du produit et d'améliorer l'efficacité de la sécrétion.
L'association de la production biosynthétique et de la modification semi-synthétique représente une voie de développement prometteuse, permettant d'intégrer les avantages des deux méthodes pour obtenir des dérivés de lanthipeptides aux propriétés pharmacologiques améliorées. Grâce aux progrès constants réalisés dans le domaine du génie microbien et des techniques de fermentation, les lanthipeptides devraient constituer une nouvelle classe importante d'antimicrobiens.
Référence : Ongey EL, Neubauer P. Lanthipeptides : synthèse chimique versus biosynthèse in vivo comme outils de production pharmaceutique [J]. Microbial Cell Factories, 2016, 15 : 97. https://doi.org/10.1186/s12934-016-0502-y.
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