« Les polypeptides synthétisés par des bactéries communes présentes dans l'intestin humain améliorent le métabolisme des rongeurs. »

Nous partageons aujourd'hui une étude menée par le professeur Oluf Pedersen de l'Université de Copenhague, publiée dans Nature Microbiology. Cette recherche a permis de découvrir, pour la première fois, deux nouveaux peptides, RORDEP1 et RORDEP2, produits par la bactérie commensale de l'intestin humain Ruminococcus torques (RT). Ces peptides sont présents dans la circulation sanguine humaine, présentent une corrélation négative avec l'obésité et améliorent significativement la tolérance au glucose, augmentent la densité osseuse et réduisent l'accumulation de graisse dans des modèles précliniques. Ces résultats offrent de nouvelles perspectives mécanistiques et un potentiel thérapeutique pour la régulation du métabolisme de l'hôte par des peptides d'origine microbienne.

Fig. 1 | Identification de RUMTOR_00181 et RORDEPs

01 Contexte de la recherche

Le microbiote intestinal humain est un « organe » fonctionnellement riche, codant un protéome dont la taille dépasse largement celle du génome humain. Cependant, la manière dont les protéines d'origine microbienne régulent directement le métabolisme de l'hôte reste mal comprise. Ruminococcus torques (RT) est une bactérie commensale commune et abondante de l'intestin humain, mais son rôle précis dans la régulation métabolique de l'hôte n'a pas été clairement défini. La découverte récente de peptides de type hormonal d'origine microbienne a ouvert de nouvelles perspectives pour le traitement des maladies métaboliques. Néanmoins, l'identification systématique des peptides d'origine bactérienne aux fonctions de régulation métabolique et l'élucidation de leurs mécanismes constituent un défi majeur dans ce domaine.

02 Points forts innovants​

Première découverte et validation fonctionnelle de peptides métaboliquement actifs issus d'une bactérie commensale intestinale : allant au-delà des études corrélatives précédentes dans ce domaine, cette recherche identifie clairement les peptides RORDEP1/RORDEP2 produits par Ruminococcus torques (RT) comme des molécules actives régulant directement le métabolisme de l'hôte. Leur abondance s'est avérée inversement corrélée à l'obésité dans les populations humaines, et leurs multiples bienfaits – notamment une meilleure tolérance au glucose et une densité osseuse accrue – ont été confirmés chez des modèles animaux.

Cette étude révèle une nouvelle voie d'interaction entre le microbiote, les peptides et l'hôte au sein de différents organes : elle élucide de manière systématique une voie moléculaire inédite : comment les peptides produits par les bactéries intestinales pénètrent dans la circulation sanguine et améliorent le métabolisme de l'hôte en modulant les hormones intestinales (par exemple, en réduisant le GIP et en augmentant le GLP-1) et en renforçant directement la sensibilité hépatique à l'insuline. Elle offre ainsi un nouveau paradigme pour la compréhension des interactions entre le microbiote et l'hôte.

Cette étude met en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour les peptides microbiens dans le traitement des maladies métaboliques : elle démontre le potentiel thérapeutique significatif des peptides dérivés de bactéries commensales communes. Elle ouvre non seulement une nouvelle voie – les peptides microbiens – pour la prévention et le traitement des maladies métaboliques, mais jette également les bases du développement de thérapies de nouvelle génération basées sur des molécules actives bactériennes.

03 Résultats et discussion​

• Découverte et caractéristiques structurelles des RORDEP

Le criblage bioinformatique de 118 ligands humains et de leurs protéines précurseurs a révélé que la protéine RUMTOR_00181, codée par la souche RT ATCC 27756, contient deux domaines FN3, clivables par des protéases pour libérer RORDEP1 et RORDEP2. L'analyse phylogénétique a montré que les RORDEP sont homologues à l'irisine humaine (FNDC5), mais présentent une faible identité de séquence (~24 %), suggérant qu'il s'agit de peptides fonctionnels bactériens ayant évolué indépendamment.

• Association des taux de RORDEP avec les phénotypes métaboliques chez l'homme

Chez 59 adultes sains, des souches de RT porteuses du gène RUMTOR_00181 ont été détectées chez tous les individus (abondance variant sur 5 ordres de grandeur), et leur abondance absolue était significativement et négativement corrélée à l'IMC et au pourcentage de masse grasse (Fig. 2a-d). Cette corrélation négative a été validée dans la cohorte LifeLines DEEP (n=1 135 ; β= -0,151, p=0,002). Grâce à la technologie de quantification absolue par spectrométrie de masse ciblée (AQUA), RORDEP1 (moyenne de 176 pM) et RORDEP2 (moyenne de 210 pM) ont été détectés pour la première fois dans le plasma humain (Fig. 2e-f), et leurs concentrations étaient fortement corrélées positivement.

Fig. 2 | Abondance des souches RT et RORDEP plasmatiques et leurs corrélats hôtes

• L'intervention par la souche RT améliore les phénotypes métaboliques chez la souris.

Après huit semaines de gavage avec des souches de RT exprimant les RORDEP (RT2) chez des souris soumises à un régime riche en graisses, le groupe traité par RT2 vivantes a présenté, comparativement au groupe témoin PBS, une amélioration significative de la tolérance au glucose, un ralentissement de la prise de poids, une réduction du poids du tissu adipeux et de la taille des adipocytes, une augmentation de la masse maigre et une augmentation de l'épaisseur corticale fémorale (Fig. 3a-j). Sur le plan mécanistique, le traitement par RT2 a activé l'expression de gènes liés à la thermogenèse (Ucp1, Cidea, Dio2) et à la lipolyse dans le tissu adipeux blanc inguinal, tout en inhibant l'expression de gènes impliqués dans la lipogenèse (Fasn, Scd1) et l'inflammation (Tnf).

Fig. 3 | La souche RT2 exprimant les deux RORDEP améliore le métabolisme de la souris.

• Des bactéries modifiées exprimant RORDEP1 reproduisent les bienfaits métaboliques.

Afin d'exclure toute interférence d'autres composants de la souche RT elle-même, les chercheurs ont construit une souche d'Escherichia coli Nissle 1917 modifiée exprimant RORDEP1 (EcN-RORDEP1). Chez des souris obèses induites par un régime riche en graisses, un gavage de courte durée avec EcN-RORDEP1 a significativement amélioré la tolérance au glucose et réduit la prise de poids, démontrant ainsi que RORDEP1 suffit à lui seul à induire les effets protecteurs sur le métabolisme.

• Mécanisme de régulation métabolique systémique de la protéine recombinante RORDEP1

L'injection intrapéritonéale de RORDEP1 recombinant (r-RORDEP1) a significativement diminué la glycémie après une charge orale de glucose et modifié le profil hormonal plasmatique : le GIP a diminué de 50 %, tandis que le GLP-1, le PYY et l'insuline ont augmenté (Fig. 4a-g). Chez des souris diabétiques db/db, des injections intrapéritonéales de r-RORDEP1 pendant 10 jours consécutifs ont significativement amélioré la tolérance au glucose (Fig. 4h-i). L'utilisation de RORDEP1 à séquence aléatoire comme contrôle a confirmé la spécificité de séquence de cet effet.

Fig. 4 | L'administration péritonéale de r-RORDEP1 améliore le métabolisme des rats et des souris

• L'administration intestinale de RORDEP1 améliore la sensibilité hépatique à l'insuline.

Lors d'expériences de clamp hyperinsulinémique-euglycémique, la perfusion intraduodénale de r-RORDEP1 a augmenté, de manière dose-dépendante, le débit de perfusion de glucose, jusqu'à quatre fois celui du groupe témoin à la dose la plus élevée (Fig. 5a-c). L'utilisation d'un traçage du glucose marqué par un isotope a confirmé que le r-RORDEP1 agit en inhibant la production hépatique de glucose (diminuée d'environ 40 %) sans affecter la captation périphérique du glucose (Fig. 5d-g).

Fig. 5 | L'administration intestinale de r-RORDEP1 améliore la sensibilité à l'insuline de la production hépatique de glucose chez le rat

• La transcriptomique et la protéomique hépatiques révèlent des mécanismes moléculaires.

L'analyse multi-omique du foie de rats ayant reçu une perfusion intraduodénale de r-RORDEP1 a révélé une diminution de l'expression des gènes et des protéines impliqués dans la gluconéogenèse, la glycogénolyse et la lipogenèse, ainsi qu'une augmentation de l'expression des voies de signalisation de l'insuline, de la synthèse du glycogène et de la glycolyse (Fig. 6a-e). L'analyse phosphoprotéomique a mis en évidence l'activation de voies métaboliques telles que celles impliquant PPAR, révélant ainsi le réseau moléculaire par lequel RORDEP1 améliore de façon coordonnée la sensibilité hépatique à l'insuline via de multiples cibles.

Fig. 6 | L'administration intestinale de r-RORDEP1 à des rats modifie l'expression de gènes hépatiques clés impliqués dans le métabolisme et la signalisation de l'insuline.

04 Conclusion​

Grâce à un criblage innovant en biologie computationnelle combiné à une validation expérimentale à plusieurs niveaux, cette étude est la première à démontrer que les peptides RORDEP1 et RORDEP2, sécrétés par la bactérie commensale intestinale humaine *Ruminococcus torques*, sont d'importants régulateurs du métabolisme de l'hôte. Les études épidémiologiques et précliniques indiquent que les RORDEP améliorent non seulement l'homéostasie du glucose et la répartition des graisses corporelles, mais augmentent également la densité osseuse. Leur mécanisme d'action implique de multiples régulations de l'axe hormonal intestinal (inhibition du GIP, stimulation de la sécrétion de GLP-1/PYY/insuline) et des voies de signalisation de l'insuline hépatique. Bien que les RORDEP présentent une faible homologie avec l'irisine humaine et n'agissent pas directement via les récepteurs d'intégrine, ils démontrent un fort potentiel d'amélioration métabolique par des mécanismes indirects. Ces travaux ouvrent le champ de la « peptidomique microbienne » comme source de découverte de molécules fonctionnelles et établissent une base théorique solide pour le développement de stratégies thérapeutiques de nouvelle génération contre les maladies métaboliques, basées sur des peptides d'origine microbienne. Comme le soulignent les auteurs, des efforts supplémentaires sont nécessaires pour explorer les récepteurs des RORDEP et leurs effets à long terme, et des essais cliniques devraient être rapidement entrepris pour valider leur intérêt translationnel dans la prévention et le traitement des maladies métaboliques humaines.

Article original :

Fan Y, Lyu L, Vazquez-Uribe R, et al. Les polypeptides synthétisés par des bactéries communes dans l'intestin humain améliorent le métabolisme des rongeurs[J]. Nature Microbiology, 2025 : 1-22.

https://www.nature.com/articles/s41564-025-02064-x