Première autorisation de mise sur le marché du mazdutide : un agoniste double des récepteurs GLP-1R/GcgR ouvre un nouveau chapitre dans le traitement des maladies métaboliques.

La revue internationale de référence Drugshas a publié le premier rapport d'approbation concernant le mazdutide (Xin'ermei®). Initialement développé par Eli Lilly, puis commercialisé en Chine grâce à un accord de licence avec Innovent Biologics, le mazdutide a obtenu sa première autorisation de mise sur le marché en Chine en juin 2025 pour la prise en charge à long terme du poids corporel chez les adultes obèses ou en surpoids. En septembre 2025, son autorisation a été étendue au contrôle glycémique du diabète de type 2 (DT2). Premier agoniste au monde des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (GLP-1R) et du glucagon (GcgR) à être approuvé, ses études cliniques se poursuivent afin d'explorer ses indications, notamment dans la stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) et l'apnée obstructive du sommeil. Cet article vise à analyser en détail ce traitement novateur, qui offre une nouvelle approche thérapeutique des maladies métaboliques, en retraçant son historique de développement, ses principales caractéristiques, les données cliniques et son statut d'autorisation.

1. Informations de base sur le médicament

Le mazdutide est un peptide monocaténaire acylé aux multiples propriétés pharmacologiques : agent antihyperglycémiant, hormone gastro-intestinale, médicament contre l’obésité et agent thérapeutique peptidique. Il présente également des applications potentielles en hépatoprotection, dans le traitement de la goutte et la prise en charge de la dépendance à l’alcool. Sa structure moléculaire imite la fonction de l’oxyntomoduline chez les mammifères. Sa formule moléculaire est C₂₀₇H₃₁₇N₄₅O₆₅. L’exposition aux doses cliniquement pertinentes est proportionnelle à la dose.

① Mécanisme d'action :

Exerce des effets synergiques en se liant puissamment aux deux cibles et en les activant : le récepteur du glucagon (GcgR) et le récepteur du peptide-1 de type glucagon (GLP-1R).

Activation du GcgR : Favorise la gluconéogenèse hépatique et l’oxydation des acides gras, augmentant ainsi la dépense énergétique.

Activation du récepteur GLP-1 : stimule la sécrétion d’insuline glucose-dépendante, retarde la vidange gastrique et diminue l’appétit.

Effet global : Permet d'obtenir une efficacité optimale en abaissant la glycémie et en réduisant le poids corporel, tout en améliorant les paramètres métaboliques tels que les lipides sanguins et l'acide urique.

② Voie d'administration et posologie :

Voie d'administration : Injection sous-cutanée (abdomen recommandé), une fois par semaine, offrant une grande facilité d'utilisation.

Posologie : La dose initiale recommandée est de 2 mg. La dose est augmentée à 4 mg après 4 semaines et peut être augmentée jusqu’à 6 mg si nécessaire (en fonction de la tolérance).

③ Profil pharmacocinétique :

Absorption et distribution : La concentration plasmatique maximale (Tₘₐₓ) est atteinte 7 à 28 heures après l’injection sous-cutanée. L’état d’équilibre est atteint après 4 semaines d’administration hebdomadaire. Chez les adultes obèses ou en surpoids, le volume apparent moyen de distribution est de 11,2 L et la clairance apparente moyenne est de 0,0368 L/h.

Élimination et métabolisme : La demi-vie d’élimination est d’environ 10 jours, permettant une administration hebdomadaire. Le métabolisme comprend l’hydrolyse des chaînes peptidiques et l’oxydation des chaînes d’acides gras. L’excrétion se fait principalement par voie urinaire et fécale.

2. Étape clé de l'approbation : Première en Chine, sous surveillance mondialed

Le processus d'approbation du mazdutide a débuté en janvier 2020 lorsque l'Administration nationale des produits médicaux (NMPA) de Chine a accepté sa demande d'essai clinique. Les demandes d'autorisation de mise sur le marché pour l'obésité et le diabète de type 2 ont été soumises en 2024. L'approbation finale pour l'indication de gestion du poids a été accordée le 27 juin 2025, suivie d'une extension pour le traitement du diabète de type 2 le 19 septembre 2025, faisant du mazdutide le premier agoniste double des récepteurs GcgR et GLP-1R approuvé au monde.

3. Indications et posologie

Le mazdutide a actuellement deux principales indications approuvées : 1) Gestion du poids à long terme chez les adultes ayant un IMC ≥ 28 kg/m² (obésité) ou chez les adultes en surpoids (IMC ≥ 24 kg/m²) et au moins une comorbidité liée au poids ; 2) Contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète de type 2.

Concernant la posologie, la dose initiale recommandée est de 2 mg une fois par semaine, augmentée à 4 mg une fois par semaine après 4 semaines. Pour une perte de poids supplémentaire, la dose peut être augmentée à 6 mg une fois par semaine après avoir maintenu la dose de 4 mg pendant au moins 4 semaines. Les ajustements posologiques doivent être progressifs, en fonction de la tolérance du patient et des objectifs du traitement, afin de réduire le risque d'effets indésirables gastro-intestinaux. Chez certaines populations, une insuffisance hépatique légère ou une insuffisance rénale, quel que soit son degré, n'a pas d'impact significatif sur la pharmacocinétique. Cependant, des études complémentaires sont nécessaires chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère ou une insuffisance rénale terminale.

4. Essais cliniques et données d'efficacité

L'essai GLORY-1, une étude de phase III clé pour l'indication de l'obésité, a donné des résultats encourageants. Cet essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, d'une durée de 48 semaines, a inclus 610 adultes chinois obèses ou en surpoids. Les résultats ont montré qu'à 32 semaines, les groupes ayant reçu des doses de 4 mg et de 6 mg ont obtenu des réductions de poids respectives de 10,09 % et 12,55 % par rapport à la valeur initiale, significativement supérieures à celles du groupe placebo. Notamment, cette perte de poids s'est accompagnée d'améliorations de plusieurs marqueurs métaboliques cardiovasculaires, dont une réduction de la pression artérielle, des lipides sanguins et du taux d'acide urique.

Dans le domaine du diabète de type 2, les essais cliniques DREAMS ont confirmé l'efficacité remarquable du mazdutide. L'essai DREAMS-1 a montré une réduction de l'HbA1c de 1,57 % et 2,15 % respectivement dans les groupes recevant 4 mg et 6 mg de mazdutide, après 24 semaines. L'essai DREAMS-2 a démontré la supériorité significative du mazdutide par rapport au dulaglutide, tant en termes de contrôle glycémique que de perte de poids. Ces données confirment pleinement l'intérêt de ce médicament dans le traitement des maladies métaboliques.

5. Profil de sécurité et gestion des risques

L'évaluation de tout médicament innovant nécessite un examen approfondi de son profil de sécurité. Le profil de sécurité global du mazdutide est acceptable. Les effets indésirables les plus fréquents sont des troubles gastro-intestinaux, tels que des nausées (32,5 % dans le groupe 4 mg, 50,5 % dans le groupe 6 mg) et des diarrhées (35,0 %/38,6 %). Ces réactions surviennent principalement en début de traitement, sont généralement d'intensité légère à modérée, et la plupart des patients développent progressivement une tolérance.

Cependant, une attention particulière doit être portée au risque de tumeurs des cellules C de la thyroïde. Ce risque impose aux cliniciens de s'enquérir minutieusement des antécédents personnels et familiaux de maladies thyroïdiennes des patients avant toute prescription, et d'éviter l'utilisation chez les patients présentant des antécédents personnels ou familiaux de carcinome médullaire de la thyroïde ou de syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 2. De plus, comme les autres agonistes des récepteurs du GLP-1, le mazdutide provoque une légère augmentation de la fréquence cardiaque, ce qui requiert une surveillance attentive lors de son utilisation clinique.

Concernant les interactions médicamenteuses, en cas d'administration concomitante avec des médicaments hypoglycémiants comme l'insuline ou les sulfonylurées, la posologie de ces derniers doit être réduite afin d'éviter le risque d'hypoglycémie. De plus, comme ce médicament peut ralentir la vidange gastrique et affecter l'absorption des médicaments administrés par voie orale, la prudence et une surveillance sont nécessaires, notamment en cas d'administration concomitante avec des médicaments à marge thérapeutique étroite, tels que la warfarine.

6. Progrès du développement et perspectives d'avenir

Le mazdutide fait actuellement l'objet de recherches approfondies dans plusieurs directions, notamment l'étude de doses plus élevées et le développement de nouvelles indications. Ses travaux sont particulièrement remarquables dans des domaines tels que la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) et les troubles liés à la consommation d'alcool, démontrant ainsi son potentiel au-delà du traitement traditionnel des maladies métaboliques.

Les essais de phase III en cours comprennent GLORY-2 (évaluant l'efficacité d'une dose de 9 mg chez les personnes ayant un IMC ≥ 30 kg/m²), DREAMS-3 (comparant à la sémaglutide chez les patients obèses atteints de diabète de type 2 à un stade précoce) et GLORY-3/GLORY-OSA (explorant le potentiel thérapeutique du syndrome MASLD et de l'apnée obstructive du sommeil). Des résultats positifs de ces études élargiraient considérablement le champ d'application clinique du médicament.

7. Résumé et valeur clinique

L'approbation et la commercialisation du mazdutide constituent une avancée majeure dans le traitement des maladies métaboliques. Son double mécanisme d'action innovant, ses solides données cliniques et son profil de sécurité favorable en font une option thérapeutique prometteuse pour l'obésité et le diabète de type 2. Sur le plan clinique, le double mécanisme d'action du mazdutide permet d'obtenir des effets synergiques sur la perte de poids et le contrôle glycémique, offrant ainsi une nouvelle option thérapeutique aux patients atteints de maladies métaboliques.

Concernant l'impact sur l'industrie, le succès de la R&D du mazdutide revêt une importance multiple : il témoigne de la vigueur croissante de la R&D pharmaceutique innovante en Chine ; le modèle de collaboration entre Eli Lilly et Innovent Biologics offre un exemple de réussite pour la coopération entre les entreprises pharmaceutiques multinationales et les entreprises locales ; sa double approche thérapeutique ouvre de nouvelles perspectives pour le développement de médicaments. À l'avenir, grâce à l'accumulation de données cliniques et à l'élargissement des indications, le mazdutide devrait jouer un rôle encore plus important dans le traitement des maladies métaboliques.

Article original :

Shirley M. Mazdutide : Première autorisation. Drugs. Décembre 2025 ; 85(12) : 1621-1627. doi : 10.1007/s40265-025-02249-y. Publication en ligne : 30 septembre 2025.

https://link.springer.com/article/10.1007/s40265-025-02249-y