Peptide nouvellement découvert dans le domaine cardiovasculaire : une « nouvelle arme » pour la réduction de la pression artérielle et la cardioprotection — Alamandine-(1-5)
L'alamandine-(1–5) (abrégée en Ala-(1–5)) est un nouveau pentapeptide endogène récemment découvert au sein de l'axe protecteur du système rénine-angiotensine (SRA). Sa séquence est Ala-Arg-Val-Tyr-Ile. Ce peptide est généré par l'hydrolyse de l'His-Pro C-terminal de l'alamandine (Ala-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro) par l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) et a été détecté dans le plasma humain et de rongeurs (concentrations comprises entre 0,2 et 8,7 pg/mL), confirmant ainsi son identité de peptide bioactif endogène circulant.
- Voie de biosynthèse et caractéristiques métaboliques
L'Ala-(1–5) est principalement générée par deux voies : premièrement, l'hydrolyse directe de l'alamandine par l'ECA ; deuxièmement, la décarboxylation de l'Ang II en Ang A, suivie de sa conversion en alamandine par l'ECA2, puis de son clivage par l'ECA pour former l'Ala-(1–5). Les inhibiteurs de l'ECA (par exemple, le captopril) peuvent bloquer complètement sa génération, ce qui souligne le rôle central de l'ECA dans ce processus. Il est à noter que la génération d'Ala-(1–5) est extrêmement rapide, la conversion dans le plasma étant complète en seulement 1 à 3 minutes.
- Mécanisme d'activation multi-récepteur unique
La principale caractéristique de l'Ala-(1–5) est sa capacité à activer simultanément trois récepteurs de l'axe protecteur du SRA : le récepteur Mas (IC₅₀ ≈ 1 nmol/L), le récepteur MrgD (IC₅₀ ≈ 3 nmol/L) et le récepteur AT₂ (IC₅₀ ≈ 100 nmol/L). Lors d'expériences cellulaires réalisées sur des cellules transfectées avec ces récepteurs, l'Ala-(1–5) stimule la libération d'oxyde nitrique (NO), un effet inhibé par des antagonistes spécifiques des récepteurs. Son action présente une spécificité tissulaire : par exemple, son effet contractile sur les anneaux aortiques dépend des récepteurs MrgD et AT₂, tandis que son effet vasodilatateur sur les microvaisseaux mésentériques repose principalement sur le récepteur AT₂.
- Diverses fonctions biologiques
- Régulation cardiovasculaire :
Dans l'aorte et les microvaisseaux mésentériques des rats spontanément hypertendus (SHR), l'Ala-(1–5) induit une vasodilatation dépendante de la concentration (efficace à des niveaux pM), un effet dépendant de la voie NO.
À l'inverse, il provoque une contraction des anneaux aortiques de souris, et cet effet contractile est renforcé après l'ablation de l'endothélium ou l'inhibition de la synthèse du NO.
- Effets dépresseurs cardiaques :
Dans les cardiomyocytes isolés, l'Ala-(1–5) réduit significativement l'amplitude de contraction, la fréquence et l'amplitude du transitoire calcique.
Dans le modèle de cœur perfusé selon la méthode de Langendorff, ce peptide réduit la pression systolique du ventricule gauche et le taux de contraction, et diminue le débit cardiaque chez le rat SHR (d'environ 30 %).
- Modulation du système nerveux central :
L'injection intracérébroventriculaire d'Ala-(1–5) améliore la sensibilité baroréflexe chez les SHR, mais la microinjection dans le cortex insulaire n'augmente que la pression artérielle sans affecter la fréquence cardiaque ni l'activité nerveuse sympathique, montrant des différences significatives par rapport à son précurseur, l'alamandine.
- Effet antihypertenseur spécifique au sexe :
Chez les rats SHR mâles, une seule injection intraveineuse d'Ala-(1–5) (30 µg/kg) produit un effet durable de réduction de la pression artérielle (≈30 mmHg, durant 6 heures), mais cette réponse est absente chez les rats SHR femelles, ce qui suggère que les œstrogènes pourraient réguler son effet.
- Potentiel d'application et orientations futures
Premier peptide endogène identifié comme ciblant simultanément les récepteurs Mas, MrgD et AT₂, l'Ala-(1–5) ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour des maladies telles que l'hypertension et l'insuffisance cardiaque. Ses effets tissulaires spécifiques révèlent la complexité du réseau SRA, notamment le rôle régulateur bidirectionnel de l'ECA, qui dégrade les peptides actifs tout en générant de nouvelles molécules actives. Les recherches futures devront approfondir son importance physiologique, les mécanismes sous-jacents aux différences liées au sexe et ses actions locales dans des tissus comme les reins et les poumons.
En résumé, la découverte de l'Ala-(1–5) enrichit notre compréhension de l'axe protecteur du SRAA. Ses caractéristiques d'activation multi-récepteurs et ses fonctions tissulaires spécifiques en font une nouvelle cible potentielle pour le traitement précis des maladies cardiovasculaires.
Article original :
【1】Chappell MC. Alamandine-(1-5): Le nouveau peptide du système rénine-angiotensine alternatif ? Circ Res. 2026 Jan 2;138(1):e327777.
【2】Santos RAS, Dias MTS, Bessa ASM, etc. Identification et caractérisation de l'alamandine-(1-5), un nouveau composant du système rénine-angiotensine. Circ Res. 2026 Jan 2;138(1):e326174.