Nouvelle ancre hydrophobe pour une synthèse peptidique en phase liquide efficace
Nouvelle ancre hydrophobe pour une synthèse peptidique en phase liquide efficace
1.Contexte de la recherche
La synthèse peptidique en phase solide domine la production peptidique courante. Cependant, la synthèse en phase liquide (LPPS) traditionnelle, plus rentable et plus facile à industrialiser, est principalement limitée par la difficulté d'éliminer les impuretés intermédiaires et la complexité des étapes de purification. La technologie d'ancrage hydrophobe soluble résout ces problèmes : les peptides se lient à des supports lipophiles pour se dissoudre dans des solvants organiques peu polaires, et le peptide brut peut être précipité par ajout de solvant polaire après chaque cycle réactionnel, simplifiant considérablement le post-traitement. Les ancres alcoxy à longue chaîne disponibles dans le commerce présentent une faible solubilité dans les systèmes de solvants mixtes, ce qui limite la production à grande échelle de peptides à terminaison amide tels que l'ocytocine et l'enképhaline. Dans ce contexte, des chercheurs ont développé une nouvelle ancre dérivée de la tris(octadécyloxy)benzophénone afin d'améliorer la praticabilité de la LPPS.
2.Objectif et importance de la recherche
Cette recherche établit d'abord une voie de synthèse verte en une seule étape pour les intermédiaires de polyhydroxybenzophénone, utilisant un système catalytique ZnCl₂/MsOH sans étape de protection des groupes hydroxyle. Elle synthétise ensuite un nouvel ancrage hydrophobe à base de phényle, compare sa solubilité à celle d'un ancrage de référence classique sous différentes conditions de température et de solvant, et vérifie son potentiel d'application par la synthèse de la leu-enképhaline et de l'ocytocine. L'ancrage optimisé et le procédé de synthèse permettent de réduire le coût global de production des peptides bioactifs C-amidés et offrent une voie technique éprouvée pour la production industrielle en phase liquide de matières premières peptidiques hormonales.
3.Contenu de recherche
L'équipe a d'abord optimisé les paramètres de la réaction de Friedel-Crafts, notamment la dose de catalyseur, la quantité de solvant et la température de réaction, permettant ainsi la préparation en une seule étape de plusieurs produits polyhydroxybenzophénones sans protection ni déprotection des groupes hydroxyle. Les produits cibles atteignent une pureté élevée après une simple recristallisation dans l'eau, et le système catalytique présente une large compatibilité avec différents substrats. À partir de l'intermédiaire central 2,4,4'-trihydroxybenzophénone, une synthèse en quatre étapes a été réalisée pour obtenir l'ancre tris(octadécyloxy)diphénylméthane cible. Un test de solubilité a démontré que cette nouvelle ancre présente une solubilité nettement supérieure à celle de son homologue docosyl-substitué conventionnel : dans un mélange de solvants DCM/DMF (9:1) à 40 °C, la solubilité est plus de 1 000 fois supérieure, ce qui permet un couplage peptidique homogène dans des conditions de réaction douces. Par la suite, les chercheurs ont utilisé cette ancre pour synthétiser la Leu-enképhaline et l'ocytocine selon les règles standard d'assemblage peptidique Fmoc. Après clivage par TFA et oxydation à l'air pour la fermeture du cycle disulfure, les peptides cibles atteignent une pureté HPLC qualifiée, confirmant ainsi la performance fiable de l'ancre pour la fabrication pratique de peptides.
4.Conclusion et perspectives
Le nouvel ancrage hydrophobe de type benzophénone développé possède une solubilité dans les solvants et une stabilité chimique exceptionnelles. Le système catalytique associé permet une préparation simple de précurseurs de polyhydroxybenzophénone, et la synthèse réussie de deux peptides bioactifs classiques confirme son intérêt pour les applications industrielles. À l'avenir, l'équipe de recherche modifiera davantage la structure moléculaire de l'ancrage afin d'élargir son adaptabilité aux solvants, d'enrichir la gamme de peptides applicables, notamment les peptides cycliques et les peptides thérapeutiques à longue chaîne, et d'optimiser en continu les paramètres du procédé pour réduire la consommation de matières premières et la production d'impuretés, afin d'accélérer la promotion industrielle de la technologie de synthèse peptidique en phase liquide pour la production de divers principes actifs polypeptidiques.
Référence : Zhang Lin. Étude sur la synthèse de nouveaux groupes d’ancrage phényle pour la synthèse peptidique en phase liquide [D]. Université d’aéronautique de Nanchang, 2024. DOI : 10.27233/d.cnki.gnchc.2024.000015.
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