Progrès de la recherche sur les médicaments amaigrissants à base de peptides
L'obésité est devenue un problème majeur de santé publique à l'échelle mondiale. Elle accroît considérablement le risque de maladies métaboliques telles que le diabète de type 2, les maladies cardiovasculaires et la stéatose hépatique, et représente un fardeau important pour les systèmes de santé publique. Par conséquent, la recherche et le développement de médicaments amaigrissants sûrs et efficaces constituent un axe de recherche prioritaire dans le domaine biopharmaceutique mondial. Grâce à leurs avantages – ciblage précis, sécurité élevée, efficacité significative sur la perte de poids et effets indésirables modérés –, les médicaments amaigrissants à base de peptides ont progressivement supplanté les traitements traditionnels et représentent désormais l'orientation principale de la recherche et du développement. En particulier, les médicaments peptidiques ciblant les hormones gastro-intestinales ont connu des avancées majeures. S'appuyant sur les résultats de recherche les plus récents (2025-2026), cet article propose une analyse systématique de l'état actuel de la recherche, des principales catégories, des technologies clés, des problèmes existants et des perspectives d'avenir des médicaments amaigrissants à base de peptides, offrant ainsi des pistes de réflexion pour les recherches et les applications cliniques futures dans ce domaine.
La recherche et le développement de médicaments amaigrissants à base de peptides reposent essentiellement sur les mécanismes de régulation métabolique de l'organisme, parmi lesquels la régulation de l'appétit et du métabolisme énergétique par les hormones gastro-intestinales constitue la voie la plus cruciale. Ces hormones sont une classe de substances peptidiques sécrétées par les cellules endocrines de la muqueuse gastro-intestinale. Elles agissent sur le système nerveux central et les tissus périphériques par des voies autocrines, paracrines ou endocrines, participant à des processus physiologiques tels que la suppression de l'appétit, la consommation d'énergie et l'absorption des nutriments, et sont fortement impliquées dans la pathogenèse de l'obésité. Les principales hormones gastro-intestinales étroitement liées à la perte de poids comprennent le peptide-1 de type glucagon (GLP-1), le polypeptide insulinotrope glucose-dépendant (GIP) et l'amyline. Les peptides d'hormones gastro-intestinales naturelles présentent des défauts tels qu'une demi-vie courte (quelques minutes à quelques heures seulement) et une faible biodisponibilité, ce qui les empêche d'être utilisés directement comme médicaments. Par conséquent, l'application innovante des technologies de modification des peptides (telles que l'acylation des acides gras, la modification de la double chaîne d'acides gras, la PEGylation et la substitution d'acides aminés) est devenue un soutien clé pour promouvoir le développement de médicaments amaigrissants à base de peptides, qui peuvent optimiser considérablement les propriétés pharmacocinétiques des médicaments, permettre une administration à action prolongée et améliorer l'efficacité.
Actuellement, les médicaments amaigrissants à base de peptides suivent un modèle de recherche et développement multimodal. Selon leurs cibles et leurs caractéristiques structurales, on peut les classer en trois catégories : les agonistes monocibles, les agonistes bicibles et les agonistes multicibles. Les progrès de la recherche et l’application clinique de chaque type de médicament présentent des avantages spécifiques, que l’on peut noter ci-dessous :
1. Médicaments amaigrissants à base de peptides à cible unique : Première catégorie à avoir été utilisée en clinique, elle cible une seule hormone gastro-intestinale et induit une perte de poids en activant spécifiquement cette hormone. Aujourd'hui, un système de produits bien établi est largement utilisé en pratique clinique. Parmi eux, les agonistes des récepteurs du GLP-1 sont les médicaments les plus représentatifs. En mimant les fonctions physiologiques du GLP-1 naturel, ils inhibent le centre hypothalamique de l'appétit, ralentissent la vidange gastrique, augmentent la dépense énergétique et, simultanément, améliorent la glycémie, ce qui en fait les médicaments de choix pour la régulation combinée de la perte de poids et de l'hypoglycémie.
Les médicaments amaigrissants agonistes des récepteurs du GLP-1 approuvés comprennent le liraglutide, le sémaglutide, le bénaglutide et le mazdutide. Parmi eux, le sémaglutide présente l'effet amaigrissant le plus significatif. Des études cliniques ont démontré qu'une administration orale de sémaglutide une fois par jour pendant 68 semaines permet une réduction pondérale de 15,1 %. Sa formulation à action prolongée permet une administration hebdomadaire, améliorant ainsi considérablement l'observance thérapeutique. Par ailleurs, les agonistes des récepteurs de l'amyline constituent une nouvelle voie de recherche sur les médicaments à cible unique. En activant ces récepteurs pour réguler les signaux de satiété et inhiber l'appétit, le cagrilintide, médicament représentatif, a démontré une bonne efficacité sur la perte de poids lors d'études cliniques, ouvrant de nouvelles perspectives pour la recherche et le développement de médicaments à cible unique. Actuellement, les recherches sur les médicaments à cible unique se concentrent sur l'optimisation de la forme galénique et la modification des formulations à action prolongée. Dans le même temps, de nouveaux médicaments à cible unique tels que l'énoglutide (un agoniste préférentiel du GLP-1R) sont entrés dans la phase d'acceptation des demandes d'autorisation de mise sur le marché et devraient être utilisés prochainement en pratique clinique.
2. Médicaments amaigrissants à base de peptides à double cible : En activant simultanément deux cibles hormonales gastro-intestinales, ces médicaments exercent un effet synergique sur la perte de poids, dépassant ainsi les limites des médicaments à cible unique et faisant l'objet de nombreuses recherches ces dernières années. Ces médicaments ciblent principalement le récepteur GLP-1, associé à des récepteurs tels que le récepteur GIP, le récepteur de l'amyline et le récepteur GCGR, pour obtenir un effet « 1+1>2 » sur la perte de poids, tout en améliorant globalement les indicateurs métaboliques. Il s'agit là d'une avancée majeure dans la recherche et le développement de médicaments pour la perte de poids.
Les agonistes doubles GLP-1R/GIPR représentent la voie de recherche la plus aboutie parmi les médicaments à double cible. Parmi les médicaments représentatifs, on peut citer le tirzépatide, le HRS9531, le BGM0504, le CT-388 et le RAY1225. Le tirzépatide, notamment, est commercialisé. En activant de façon synergique les récepteurs GLP-1 et GIP, il inhibe l'appétit et améliore l'efficacité du métabolisme énergétique. Son effet sur la perte de poids est significativement supérieur à celui des agonistes d'un seul récepteur GLP-1. De nouveaux médicaments à double cible, tels que le HRS9531, sont en phase de préparation à la commercialisation et les données cliniques montrent d'excellents effets sur la perte de poids et l'amélioration du métabolisme. Par ailleurs, les agonistes doubles GLP-1R/GCGR (comme le mazdutide) et les agonistes doubles GLP-1R/récepteur de l'amyline (comme le cagrisema) ont également réalisé des progrès importants. Parmi eux, le mazdutide, premier et unique médicament naturel au monde à double action (GCG/GLP-1) approuvé pour la perte de poids et l'hypoglycémie, a fait l'objet d'une étude clinique de phase III dont les résultats ont été publiés dans la revue Nature. Après 48 semaines, les patients obèses ont perdu 14,84 % de leur poids, et simultanément, plusieurs indicateurs cardiovasculaires et métaboliques se sont améliorés. Le cagrilintide, une association à dose fixe de sémaglutide et de cagrilintide, a permis une perte de poids moyenne de 22,7 % chez les patients ayant bien suivi le traitement après 68 semaines lors des essais cliniques de phase III, un résultat significativement supérieur à celui obtenu avec chacun des deux médicaments utilisés seuls. Le principal avantage des médicaments à double action réside dans leur capacité à combiner perte de poids et amélioration du métabolisme. Certains médicaments peuvent également induire une perte de poids et un gain musculaire. Par exemple, l'association de bimagrumab (antagoniste des récepteurs de l'activine de type II) et de sémaglutide peut stimuler la croissance musculaire tout en favorisant la perte de poids, résolvant ainsi le problème de la fonte musculaire induite par les médicaments amaigrissants classiques.
3. Médicaments amaigrissants à base de peptides multicibles : L'activation simultanée de trois cibles hormonales gastro-intestinales ou plus, afin de renforcer l'effet synergique sur la perte de poids, représente une voie importante pour la recherche et le développement futurs de médicaments amaigrissants. Actuellement en phase d'essais cliniques, ces médicaments présentent un fort potentiel de recherche et de développement. Ils s'appuient sur des agonistes triples des récepteurs GLP-1R/GIPR/GCGR, et certains ont franchi l'étape de la recherche et du développement ciblant quatre cibles, permettant une régulation métabolique plus complète et offrant ainsi une nouvelle option thérapeutique aux patients souffrant d'obésité sévère.
Parmi les médicaments représentatifs, on peut citer le retatrutide (triple cible GLP-1R/GIPR/GCGR) et le NA931 (quadruple cible GLP-1R/GIPR/GCGR/IGF1). Le retatrutide a notamment permis une perte de poids de 24,2 % chez les patients obèses après 48 semaines d'essais cliniques de phase III, surpassant significativement les médicaments à double cible actuellement disponibles. En activant simultanément trois cibles, il inhibe l'appétit, augmente la dépense énergétique et améliore le métabolisme du glucose et des lipides. Après 36 semaines, il permet de réduire le taux d'HbA1c de 2,02 % chez les patients atteints de diabète de type 2. Quant au NA931, agoniste à quatre cibles, il permet une perte de poids de 13,8 % avec une administration orale quotidienne pendant 13 semaines, présentant peu d'effets indésirables gastro-intestinaux et sans fonte musculaire, résolvant ainsi le problème de sécurité souvent rencontré avec les médicaments multi-cibles. De plus, l'AMG133, un médicament GLP-1 conjugué à un anticorps anti-GIP à action ultra-prolongée, permet une perte de poids de 19,9 % avec une administration mensuelle pendant 52 semaines. Malgré son efficacité significative sur la perte de poids, il provoque des effets indésirables gastro-intestinaux importants et fait actuellement l'objet d'optimisations. À l'heure actuelle, la recherche sur les médicaments multimodaux vise principalement à optimiser le ratio des cibles, à réduire les effets indésirables et à trouver un équilibre entre efficacité et sécurité.
L'innovation en matière de technologie de modification des peptides et de systèmes d'administration est essentielle au développement de médicaments amaigrissants à base de peptides, permettant une administration orale et à action prolongée. Ce domaine représente également un axe de recherche majeur ces dernières années. Concernant la technologie de modification des peptides, des stratégies telles que l'acylation des acides gras et la double modification de la chaîne d'acides gras permettent d'allonger significativement la demi-vie des médicaments, d'assurer une administration à action prolongée, de réduire la fréquence d'administration et d'améliorer l'observance thérapeutique. Par exemple, le bofanlutide (bofan格鲁肽), développé grâce à une stratégie d'acylation des acides gras, s'administre toutes les deux semaines. Après 30 semaines, il permet une réduction du poids de 17,3 % et, après 24 semaines, une réduction de l'HbA1c de 2,28 %, ainsi qu'une amélioration globale du métabolisme. Le zoviglutide (ZT002), quant à lui, bénéficie d'une demi-vie extrêmement longue grâce à la double modification de sa chaîne d'acides gras et à ses métabolites actifs. Administré mensuellement une fois par mois, le premier participant à l'étude clinique de phase III sur la perte de poids en Chine a reçu sa première dose en janvier 2026. Lors de l'essai de phase II, les sujets ayant reçu 160 mg une fois par mois ont perdu jusqu'à 13,8 % de leur poids à la 24e semaine, et le taux d'abandon dû à des effets indésirables gastro-intestinaux était quasi nul. Le RAY1225, un agoniste des récepteurs du GLP-1/GIP à action ultra-longue, est administré toutes les deux semaines, avec une perte de poids de 15,1 % et une diminution de 2,2 % du taux d'HbA1c après 24 semaines, et de faibles réactions gastro-intestinales.
En matière de systèmes d'administration, des avancées significatives ont été réalisées dans la recherche et le développement de formes posologiques orales, résolvant efficacement le problème de la faible biodisponibilité orale des médicaments peptidiques. Grâce à de nouveaux excipients (tels que le SNAC) favorisant l'absorption des peptides dans l'estomac, des médicaments peptidiques oraux comme le sémaglutide oral et les comprimés de ZT006 ont atteint le stade des applications cliniques ou des essais cliniques. Parmi eux, les comprimés de ZT006, agoniste oral du récepteur GLP-1, font l'objet d'essais cliniques de phase II sur la perte de poids. Par ailleurs, la recherche et le développement d'agonistes oraux du récepteur GLP-1 à petites molécules (tels que l'orforglipron, le HRS-7535 et l'ASC30) s'accélèrent également. L'orforglipron, par exemple, a permis une réduction de poids de 12,4 % avec une administration quotidienne pendant 72 semaines lors d'essais cliniques de phase III. Avec des coûts de production inférieurs et une administration plus pratique, il représente une voie de développement importante pour les médicaments oraux destinés à la perte de poids. L'agoniste oral à petite molécule du récepteur GLP-1, ASC30, développé par la Chine elle-même, présente également un bon potentiel de recherche et de développement, contribuant à ce que la Chine réalise une percée dans ce domaine.
Du point de vue de la recherche et du développement à l'échelle mondiale, des progrès significatifs ont été réalisés dans le domaine des médicaments amaigrissants à base de peptides. En particulier, les analogues du GLP-1 ont été le moteur de l'essor mondial de la recherche et du développement dans ce domaine, et la Chine a franchi une étape décisive, passant d'une position de suiveur à celle de leader. En juin 2025, la revue Nature a publié un article de couverture soulignant que la Chine est devenue une force d'innovation majeure dans la recherche et le développement de nouveaux médicaments dans ce domaine. Actuellement, plusieurs médicaments amaigrissants à base de GLP-1 sont autorisés à la vente en Chine, notamment le bénaglutide, le liraglutide, le tirzépatide, le sémaglutide et le mazdutide. Parallèlement, des dizaines de médicaments apparentés sont en cours de recherche et d'essais cliniques, couvrant de multiples axes thérapeutiques tels que le ciblage unique, double ou multiple, et les formes posologiques orales. Les entreprises chinoises ont obtenu des résultats remarquables en matière d'innovation dans ce domaine. Par exemple, le zoviglutide, développé indépendamment par Zhitai Biotech, et le mazdutide, développé par Innovent Biologics, présentent tous deux une excellente efficacité et une bonne sécurité d'emploi. Parallèlement, de nombreuses entreprises pharmaceutiques chinoises ont noué des partenariats commerciaux avec des géants pharmaceutiques internationaux afin de promouvoir conjointement la recherche, le développement et la commercialisation de médicaments pour la perte de poids, renforçant ainsi la compétitivité internationale de la Chine dans ce domaine. De plus, la Chine fait progresser activement la recherche et le développement d'agonistes des récepteurs doubles GCGR/GLP-1R, couvrant plusieurs étapes clés telles que les phases préclinique, d'application clinique, clinique de phase I et clinique de phase II, ce qui devrait offrir davantage d'options thérapeutiques aux patients à l'avenir.
Bien que les médicaments amaigrissants à base de peptides aient réalisé des progrès considérables et soient devenus un traitement important de l'obésité, certains problèmes urgents restent à résoudre : premièrement, certains médicaments provoquent des effets indésirables gastro-intestinaux (tels que nausées et vomissements), et l'incidence de ces effets est plus élevée pour les médicaments à cibles multiples. Par exemple, le taux d'arrêt du traitement par rétatrutide à 12 mg en raison d'effets indésirables atteint 18,2 %, et l'AMG133 présente également des effets gastro-intestinaux importants ; deuxièmement, la plupart des préparations à action prolongée sont injectables, et les appréhensions des patients quant à l'administration par injection ont un impact sur l'observance du traitement. L'efficacité des formulations orales doit encore être améliorée, et l'effet amaigrissant des médicaments oraux est généralement inférieur à celui des injections actuellement ; troisièmement, le prix des médicaments est relativement élevé, et le coût annuel de certaines injections à cibles multiples dépasse 10 000 yuans, ce qui limite leur diffusion, notamment leur promotion et leur application dans les zones rurales. Quatrièmement, les données de sécurité à long terme des médicaments sont insuffisantes, et les effets à long terme des médicaments sur le système cardiovasculaire, les fonctions hépatiques et rénales, ainsi que la reprise de poids après l'arrêt du traitement, nécessitent encore des études de suivi clinique à long terme ; cinquièmement, à l'heure actuelle, aucun médicament oral n'a été approuvé pour le traitement de l'obésité, et à l'exception des États-Unis, aucun médicament n'a été approuvé pour le traitement de l'obésité infantile, de sorte que la population applicable doit encore être élargie.
À l'avenir, la recherche et le développement de médicaments amaigrissants à base de peptides continueront de s'orienter vers une administration orale, une action prolongée, une action multimodale et une sécurité accrue, tout en misant sur l'innovation différenciée pour surmonter les obstacles techniques actuels. D'une part, l'optimisation des technologies de modification des peptides et des systèmes d'administration se poursuivra, afin d'améliorer la biodisponibilité et l'efficacité des médicaments oraux, de réduire les effets indésirables et, simultanément, de promouvoir la recherche et le développement de préparations à action ultra-prolongée. L'objectif est de permettre un passage d'une administration hebdomadaire à une administration bimensuelle, voire mensuelle, afin d'améliorer l'observance thérapeutique. D'autre part, de nouvelles cibles thérapeutiques seront explorées, des médicaments synergiques multimodaux seront développés, les performances en matière de perte de poids seront revues à la hausse et le champ d'application des médicaments sera élargi, notamment aux enfants obèses, afin de combler les lacunes des traitements cliniques. De plus, grâce à la conception de séquences peptidiques assistée par l'IA, à l'optimisation du ratio cible et à la recherche sur l'utilisation conjointe de médicaments (comme la combinaison de médicaments oraux et injectables, la combinaison de médicaments peptidiques et d'autres médicaments pour la perte de poids), l'effet sur la perte de poids sera encore amélioré pour répondre aux besoins de traitement des différentes populations obèses ; dans le même temps, les entreprises nationales continueront d'accroître leurs investissements en R&D, de s'appuyer sur des plateformes technologiques indépendantes, de promouvoir l'inscription d'un plus grand nombre de médicaments innovants développés en interne, de réduire les coûts des médicaments et d'améliorer leur accessibilité.
Grâce à des recherches approfondies et continues sur les technologies de synthèse peptidique, d'administration de médicaments et de ciblage, les médicaments amaigrissants à base de peptides surmonteront progressivement leurs limitations actuelles et offriront une amélioration globale en termes d'efficacité, de sécurité et de facilité d'utilisation. Ils permettront non seulement de proposer des options de traitement plus efficaces et plus sûres pour la prévention et le contrôle de l'obésité et des maladies métaboliques associées, mais aussi de favoriser le développement rapide de l'industrie mondiale de la recherche et du développement de médicaments amaigrissants, contribuant ainsi de manière significative aux initiatives de santé publique.