En cas d'échec des antifongiques, existe-t-il une solution de rechange ? Les peptides antimicrobiens représentent un nouvel espoir contre les « superchampignons ».

À l'échelle mondiale, face à l'augmentation du nombre de patients immunodéprimés, aux progrès des soins intensifs et à l'utilisation généralisée des immunosuppresseurs, l'incidence et la mortalité des infections fongiques invasives ne cessent de croître. Pour relever ce défi majeur, l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) a publié, pour la première fois en 2022, une « Liste des agents pathogènes fongiques prioritaires », classant Candida auris, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans et Candida albicans parmi les agents pathogènes « critiques prioritaires ». Ces champignons présentent non seulement une multirésistance aux médicaments, mais aussi une forte capacité à former des biofilms et à échapper au système immunitaire de l'hôte, ce qui explique les échecs fréquents des antifongiques actuellement utilisés en pratique clinique.

Dans ce contexte, les peptides antimicrobiens (PAM), en tant que stratégie thérapeutique émergente, suscitent un vif intérêt chez les scientifiques et les cliniciens. L'article de synthèse intitulé « Repositionnement des peptides antimicrobiens contre les champignons prioritaires de l'OMS », publié dans Advanced Science, réexamine de manière systématique les mécanismes d'action, les stratégies d'optimisation et les perspectives d'application des PAM en thérapie antifongique, offrant ainsi de nouvelles pistes pour lutter contre les champignons résistants aux médicaments.

▌ Peptides antimicrobiens : pas seulement des « tueurs », mais des « acteurs polyvalents »

Les peptides antimicrobiens sont une classe de petits peptides moléculaires naturellement présents dans les organismes et possédant une activité antimicrobienne à large spectre. Contrairement aux antifongiques classiques qui ciblent généralement un seul site (par exemple, la synthèse de la paroi cellulaire ou de la membrane), les peptides antimicrobiens agissent par de multiples mécanismes synergiques :

• Rupture rapide des membranes cellulaires fongiques : grâce à des interactions électrostatiques, ils reconnaissent et se lient aux composants chargés négativement de la membrane cellulaire fongique, formant des pores qui entraînent une fuite du contenu cellulaire.
• Interférence avec les voies de signalisation intracellulaires : Certains AMP peuvent pénétrer dans les cellules fongiques, induisant un dysfonctionnement mitochondrial, une accumulation d'espèces réactives de l'oxygène et même la régulation de la mort cellulaire programmée.

• Modulation de la réponse immunitaire de l'hôte : Certains AMP peuvent recruter des macrophages, réguler la libération de facteurs inflammatoires et renforcer la capacité de l'hôte à éliminer les champignons.

Ce mécanisme d’action « multi-cibles » rend difficile le développement d’une résistance par les champignons via des mutations uniques, offrant ainsi la possibilité de résoudre le dilemme clinique actuel de la résistance aux médicaments.

▌ Du naturel au synthétique : « l’ingénierie » des peptides antimicrobiens

Bien que les peptides antimicrobiens naturels possèdent une bonne bioactivité, leur application clinique est limitée par des problèmes tels que leur sensibilité à la dégradation in vivo, leur courte demi-vie et leurs effets secondaires toxiques potentiels. Pour y remédier, les chercheurs les ont optimisés grâce à diverses stratégies :

• Modifications structurales : telles que la cyclisation, la lipidation, la PEGylation, etc., pour améliorer leur stabilité.
• Administration par nanovecteurs : Utilisation de liposomes, de nanoparticules métalliques, etc., comme vecteurs pour améliorer leur ciblage et leur biodisponibilité.
• Conception assistée par ordinateur : combiner l’intelligence artificielle et l’apprentissage profond pour prédire de nouvelles séquences AMP à activité élevée et à faible toxicité.

Par exemple, la plateforme d'IA DL-QSARES a conçu avec succès le peptide antimicrobien AFP-13 en analysant des milliers de séquences peptidiques. Ce peptide a démontré des effets antifongiques significatifs chez des modèles animaux, avec une cytotoxicité relativement faible pour les cellules hôtes.

▌ Progrès précliniques et cliniques : Efficacité préliminaire des AMP

De nombreuses études précliniques ont montré des résultats encourageants avec les AMP. Par exemple :

• Dans des expériences contre Candida glabrata et Candida auris, certains AMP combinés à des médicaments existants (par exemple, la caspofungine) ont réduit de manière significative la concentration minimale inhibitrice (CMI) et amélioré l'efficacité.
• Dans des modèles d'infection animale, les nanoformulations chargées de peptides antimicrobiens ont permis de réduire efficacement la charge fongique et d'augmenter les taux de survie.

Actuellement, plusieurs peptides antimicrobiens (AMP) sont en phase d'essais cliniques, comme le PAC113 pour la candidose buccale et le hLF1-11 pour les infections systémiques. Les résultats préliminaires montrent une bonne sécurité et une bonne tolérance.

Des défis subsistent, mais l'avenir est prometteur

Malgré les perspectives prometteuses des AMP, leur passage à la clinique reste semé d'embûches :

• Coût élevé de la production à grande échelle : La complexité des procédés de synthèse et de purification chimiques freine leur application à grande échelle.
• Équilibre entre immunogénicité et toxicité : les séquences nécessitent une optimisation plus poussée afin d'éviter de déclencher des réponses immunitaires excessives ou d'endommager les cellules hôtes.
• Risque de résistance faible mais non nul : des études ont montré que les champignons peuvent combattre les AMP en modifiant la composition de la membrane cellulaire ou en sécrétant des protéases, ce qui nécessite une vigilance accrue face aux risques potentiels de résistance.

▌ Conclusion

Les peptides antimicrobiens, une classe de molécules thérapeutiques combinant des fonctions fongicides et immunomodulatrices directes, représentent une arme prometteuse de nouvelle génération contre les infections fongiques résistantes aux médicaments. Grâce au développement intégré de la biologie synthétique, des nanotechnologies et de l'intelligence artificielle, nous avons des raisons de croire que des médicaments à base de peptides antimicrobiens, plus efficaces et plus sûrs, seront progressivement disponibles en clinique, offrant ainsi de nouvelles solutions pour la prévention et le contrôle des infections fongiques à l'échelle mondiale.

Pour l'avenir, il est nécessaire non seulement de renforcer la recherche fondamentale afin de révéler les mécanismes d'interaction profonds entre les peptides antimicrobiens et les champignons, mais aussi de promouvoir la collaboration interdisciplinaire pour accélérer leur application clinique. Peut-être que, dans un avenir proche, les peptides antimicrobiens deviendront un atout majeur dans notre lutte contre les superchampignons.

Article original :

Roque-Borda CA, Medina-Alarcón KP, Gonçalves Pereira JPS, Sevilhano TCDA, Aguilar-Morón B, Díaz-Cárdenas F, da Cruz LS, Xavier-Júnior FH, Vicente EF, Perdigão J, de la Torre BG, Albericio F, Pavan FR. Repositionnement des peptides antimicrobiens contre les champignons prioritaires de l'OMS. Adv Sci (Weinh). 2025 octobre;12(37):e09567.

est ce que je: 10.1002/advs.202509567. Publication en ligne le 30 août 2025.