Synthèse peptidique

Aujourd'hui, nous partageons une importante étude, bientôt publiée dans Nature Communications, intitulée « Identification de peptides antimicrobiens issus de microbiomes intestinaux anciens ». Cette étude, grâce au développement d'un outil d'intelligence artificielle léger nommé AMPLiT, a analysé de manière systématique les données métagénomiques de sept coprolithes (fossiles fécaux humains anciens) datant de 1000 à 2000 ans. Elle a permis d'identifier 160 candidats potentiels de peptides antimicrobiens (PAM). La validation expérimentale a montré que parmi les 40 peptides synthétisés avec succès, 36 (90 %) présentaient une activité antibactérienne significative in vitro. Fait remarquable, environ deux tiers des peptides antimicrobiens actifs provenaient de Segatella copri (anciennement Prevotella copri), une bactérie symbiotique dominante des intestins anciens dont la prévalence a considérablement diminué dans les populations modernes. Ces peptides antimicrobiens issus de microbiomes anciens possèdent non seulement des mécanismes de perturbation membranaire, une faible cytotoxicité et un faible risque d'hémolyse, mais ont également démontré une efficacité comparable à celle des antibiotiques classiques (vancomycine, polymyxine B) dans un modèle murin d'infection de plaie. Ces travaux révèlent l'immense potentiel des microbiomes intestinaux anciens comme source inépuisable de nouveaux peptides antimicrobiens, offrant ainsi une solution novatrice pour lutter contre la crise de la résistance aux antibiotiques.

Aujourd'hui, nous partageons une importante étude de l'équipe du professeur Hiroaki Suga de l'Université de Tokyo, publiée dans Angewandte Chemie International Edition et intitulée « Synthèse ribosomique de peptides bicycliques à pont thioisoindole topologiquement définis ». Cette étude a permis de développer une nouvelle stratégie de synthèse de peptides bicycliques basée sur la formation de ponts thioisoindole. En concevant un acide aminé 2-nicotinoylbenzaldéhyde protégé par une semicarbazone (Ac-Ala(NtBA)Sc-CME) comme initiateur de traduction, celui-ci a été efficacement incorporé dans des chaînes peptidiques grâce à un système de traduction in vitro flexible (FIT). Un traitement acide doux a ensuite déclenché une réaction de bicyclisation intramoléculaire, permettant la construction de peptides bicycliques de structure précise. Cette méthode est entièrement compatible avec la technologie d'affichage sur ARNm, offrant ainsi une plateforme performante pour la construction de vastes banques de peptides bicycliques topologiquement définis, destinées à la découverte de médicaments.

Nous partageons aujourd'hui les résultats d'une importante recherche menée par une équipe scientifique chinoise et publiée dans Science Advances. Cette étude décrit une nouvelle technologie de bioconjugaison sélective de la cystéine (Cys) basée sur un échafaudage modulaire de 1,3,5-triazine : la chimie triazine-pyridinium (TPC). Ces travaux répondent au besoin crucial de réactifs sélectifs de la Cys présentant une stabilité accrue pour des applications thérapeutiques telles que les conjugués anticorps-médicament (ADC). Grâce à des modifications structurales systématiques et à des études computationnelles, l'équipe a optimisé un réactif capable d'atteindre un marquage quasi quantitatif de la Cys (rendement > 95 %) dans des conditions physiologiques (pH 7,4), tout en supprimant efficacement sa réactivité envers la tyrosine (Tyr), surmontant ainsi les limitations des premières sondes TPC. L'étude a démontré sa bonne compatibilité avec divers peptides et protéines, notamment l'anticorps thérapeutique trastuzumab, et a mis en évidence son potentiel pour la construction d'ADC. La méthode de marquage optimisée garantit une excellente stabilité des conjugués dans les milieux biologiques, soulignant ainsi l'intérêt pratique de cette approche.

Aujourd'hui, nous partageons un article de recherche important, publié dans Organic Process Research & Development, par l'équipe de Tomohiro Hattori et Hisashi Yamamoto du Centre de sciences peptidiques de l'Université de Chubu, au Japon. S'attaquant aux défis persistants de la synthèse peptidique traditionnelle, tels que l'utilisation excessive d'additifs, la génération de sous-produits et la complexité du procédé, cette étude a développé une nouvelle stratégie de synthèse en flux continu basée sur les esters de pentafluorophényle (Pfp). Le principe de cette méthode repose sur l'exploitation de la réactivité et de la stabilité élevées des esters de Pfp pour obtenir une condensation efficace et rapide avec des esters d'acides aminés stœchiométriques – y compris les esters d'acides aminés N-méthylés, particulièrement difficiles à synthétiser – sans aucun additif. Les travaux ont également permis de mettre au point un système à flux continu intégré à un polymère DBU pour la déprotection en ligne, réalisant avec succès l'assemblage séquentiel de dipeptides en pentapeptides (incluant des séquences bioactives comme la leu-enképhaline et la thymopentine). Les produits obtenus sont d'une grande pureté et le système permet une synthèse automatisée et de longue durée à l'échelle du gramme. Ce travail propose une solution inédite pour développer des procédés de fabrication écologiques, efficaces et évolutifs pour les produits pharmaceutiques peptidiques.

Aujourd'hui, nous partageons un article de recherche important de l'équipe de Lin Dong, publié dans Organic Letters. Ce travail s'attaque aux difficultés liées au coût élevé et à la complexité des procédures de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) pour le tirzépatide (un nouvel agoniste à double cible pour le traitement du diabète de type 2 et de l'obésité) en développant une nouvelle stratégie de synthèse peptidique en phase liquide (LPPS) assistée par des étiquettes hydrophobes. Cette méthode introduit des étiquettes hydrophobes solubles (TAGa et TAGb), tirant parti de leurs propriétés de solubilité uniques pour obtenir une séparation efficace, réduisant ainsi considérablement le gaspillage d'acides aminés et de solvants. Elle utilise également une stratégie de double protection (Cbz/Fmoc) sur la lysine pour contrôler précisément l'assemblage des chaînes latérales, permettant ainsi la synthèse réussie du tirzépatide (39 acides aminés) avec un rendement élevé. Ce travail offre une nouvelle approche pour la production à grande échelle, écologique et économique, de médicaments peptidiques complexes.

Aujourd'hui, nous partageons avec vous une importante étude menée par l'équipe de Xinxiang Lei de l'Université de Lanzhou, publiée dans Angewandte Chemie International Edition. Ces travaux constituent la première application de la chimie photochimique thiol-ène à la bicyclisation efficace de peptides non protégés, permettant le développement d'une nouvelle méthode rapide, hautement sélective et biocompatible. Les chercheurs ont ingénieusement utilisé le réticulant tri-alcène TAIC, peu coûteux et facilement disponible. Sous activation par la lumière visible, la cyclisation est achevée en seulement 6 minutes. Ils ont intégré avec succès cette méthode à la technologie du phage display pour construire une bibliothèque de peptides bicycliques codée génétiquement, permettant ainsi le criblage de nouveaux ligands présentant une affinité submicromolaire ultra-élevée pour la cyclophiline A, une cible thérapeutique importante. Cette étude offre une nouvelle plateforme puissante et polyvalente pour la découverte de médicaments peptidiques contraints.

Aujourd'hui, nous partageons avec vous une importante étude menée par l'équipe du professeur Ping Wang à l'Université Jiao Tong de Shanghai, et publiée dans Angewandte Chemie International Edition. Cette étude s'attaque au défi majeur de la protection et de la déprotection sélectives de la cystéine (Cys) lors de la synthèse chimique des protéines, en développant une nouvelle stratégie de protection/déprotection basée sur le picolyle (Pic). Grâce à un contrôle simple du pH et de la longueur d'onde, cette méthode permet une protection efficace et orthogonale des résidus Cys. Elle a été appliquée avec succès à la synthèse de protéines complexes telles que l'interleukine-4 (IL-4) et le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α), offrant ainsi un outil innovant pour la modification et la synthèse précises des protéines.

Aujourd'hui, nous partageons une importante étude menée par l'équipe de Zhengbiao Zhang et publiée dans Angewandte Chemie International Edition. Cette étude a permis la synthèse réussie de analogues de polypeptoïdes cationiques portant des chaînes latérales chirales volumineuses grâce à une stratégie innovante de polymérisation par ouverture de cycle auto-entretenue. Contrairement aux idées reçues, ces polypeptoïdes cationiques non seulement n'ont pas perturbé la structure hélicoïdale, mais ont au contraire formé des hélices de type polyproline I d'une stabilité exceptionnelle. Ces travaux remettent en question le paradigme traditionnel selon lequel « les chaînes latérales cationiques déstabilisent inévitablement les hélices » et ouvrent de nouvelles perspectives pour la conception de polymères fonctionnels avancés alliant faible toxicité et forte capacité d'absorption cellulaire.

Aujourd'hui, nous partageons un article de recherche, publié dans Nature Chemical Biology, dirigé par les équipes de David Baker et Gaurav Bhardwaj. Cette étude a développé RFpeptides, un pipeline d'IA générative basé sur la diffusion et le débruitage, permettant la conception de novo de peptides macrocycliques grâce à l'intégration du réseau de prédiction de structure RoseTTAFold2 (RF2) et du framework de génération de squelettes protéiques RFdiffusion. Ces travaux permettent, pour la première fois, la conception précise de peptides macrocycliques à haute affinité ciblant plusieurs protéines, validée par cristallographie aux rayons X, démontrant une forte concordance entre les structures conçues et expérimentales (RMSD Cα

Aujourd'hui, nous partageons un article de recherche dirigé par l'équipe de Cesar de la Fuente-Nunez et publié dans Cell Biomaterials. Cette étude a développé une plateforme d'intelligence artificielle générative, nommée AMP-Diffusion, qui permet la conception de novo de peptides antimicrobiens (AMP) en intégrant des modèles de diffusion latente et des modèles de langage protéique (pLM). Ce travail génère des peptides fonctionnels directement à partir de l'espace d'intégration ESM-2, sans nécessiter de motifs prédéfinis ni d'informations structurales a priori. La validation expérimentale a démontré que 76 % des peptides générés présentent une activité antimicrobienne à large spectre (y compris contre les bactéries multirésistantes), avec une efficacité in vivo comparable à celle des antibiotiques classiques. AMP-Diffusion offre ainsi un outil de conception évolutif et rationnel pour lutter contre la crise de la résistance aux antibiotiques.