Sinteza peptida

Danas dijelimo važno istraživanje tima profesora Hiroakija Suge sa Sveučilišta u Tokiju, objavljeno u Angewandte Chemie International Edition, pod naslovom "Ribosomska sinteza topološki definiranih tioizoindolom premoštenih bicikličkih peptida". Ova studija razvila je novu sintetsku strategiju za bicikličke peptide temeljenu na tioizoindolnom premošćivanju. Dizajniranjem semikarbazonom zaštićene 2-nikotinoilbenzaldehidne aminokiseline (Ac-Ala(NtBA)Sc-CME) kao inicijatora translacije, ona je učinkovito ugrađena u peptidne lance korištenjem fleksibilnog in vitro translacijskog (FIT) sustava. Nakon toga, blaga kiselinska obrada pokrenula je intramolekularnu reakciju biciklizacije, uspješno konstruirajući strukturno precizne bicikličke peptide. Ova metoda je u potpunosti kompatibilna s tehnologijom prikaza mRNA, pružajući snažnu platformu za izgradnju velikih, topološki definiranih bicikličkih peptidnih biblioteka za otkrivanje lijekova.

Danas dijelimo značajne istraživačke nalaze objavljene u časopisu Science Advances od strane kineskog znanstvenog tima. Studija izvještava o novoj tehnologiji biokonjugacije selektivne za cistein (Cys) temeljenoj na modularnom 1,3,5-triazinskom skelu - Triazin-Pyridinium Chemistry (TPC). Ovaj rad se bavi kritičnom potrebom za Cys-selektivnim reagensima s većom stabilnošću u terapijskim primjenama kao što su konjugati antitijela i lijekova (ADC). Sustavnim strukturnim modifikacijama i računalnim studijama, tim je optimizirao reagens sposoban za postizanje gotovo kvantitativnog označavanja Cys (prinos >95%) u fiziološkim uvjetima (pH 7,4), a istovremeno učinkovito suzbija reaktivnost prema tirozinu (Tyr), prevladavajući ograničenja ranih TPC sondi. Studija je pokazala njegovu dobru kompatibilnost s raznim peptidima i proteinima, uključujući terapijsko antitijelo trastuzumab, te je pokazala njegov potencijal u konstrukciji ADC-a. Optimizirana metoda označavanja osigurava izvrsnu stabilnost konjugata u biološkim okruženjima, ističući praktičnu vrijednost primjene ovog pristupa.

Danas dijelimo važan istraživački članak objavljen u časopisu Organic Process Research & Development od strane tima Tomogira Hattorija i Hisashija Yamamota iz Centra za peptidnu znanost Sveučilišta Chubu u Japanu. Rješavajući dugogodišnje izazove u tradicionalnoj sintezi peptida, poput prekomjerne upotrebe aditiva, stvaranja nusprodukata i složenosti procesa, ova je studija razvila novu strategiju sinteze protočnom kemijom temeljenu na pentafluorofenil (Pfp) esterima. Srž ove metode leži u iskorištavanju visoke reaktivnosti i stabilnosti Pfp estera kako bi se postigla učinkovita i brza kondenzacija sa stehiometrijskim esterima aminokiselina - uključujući vrlo zahtjevne N-metil estere aminokiselina - bez potrebe za ikakvim aditivima. Istraživanje je nadalje uspostavilo sustav kontinuiranog protoka integriran s DBU polimerom za online uklanjanje zaštite, uspješno postižući sekvencijalno sastavljanje od dipeptida do pentapeptida (uključujući bioaktivne sekvence poput Leu-enkefalina i timopentina). Produkti su dobiveni s visokom čistoćom, a sustav je omogućio automatiziranu, dugotrajnu sintezu na gramskoj skali. Ovaj rad pruža potpuno novo rješenje za razvoj zelenih, učinkovitih i skalabilnih proizvodnih procesa za peptidne farmaceutike.

Danas dijelimo važan istraživački članak tima kojeg vodi Lin Dong, objavljen u časopisu Organic Letters. Ovaj rad bavi se uskim grlima skupih i glomaznih postupaka u sintezi peptida u čvrstoj fazi (SPPS) za peptidni lijek Tirzepatid (novi agonist s dvostrukom metom za liječenje dijabetesa tipa 2 i pretilosti) razvojem nove strategije sinteze peptida u tekućoj fazi (LPPS) uz pomoć hidrofobne oznake. Ova metoda uvodi topljive hidrofobne oznake (TAGa i TAGb), iskorištavajući njihova jedinstvena svojstva topljivosti za postizanje učinkovitog odvajanja, značajno smanjujući otpad aminokiselina i otapala. Također koristi strategiju dvostruke zaštite (Cbz/Fmoc) na lizinu za preciznu kontrolu sastavljanja bočnog lanca, te u konačnici uspješno sintetizira Tirzepatid od 39 aminokiselina s visokim prinosom. Ovaj rad pruža novi pristup zelenoj i ekonomičnoj proizvodnji složenih peptidnih lijekova velikih razmjera.

Danas s vama dijelimo važno istraživanje tima kojeg vodi Xinxiang Lei sa Sveučilišta Lanzhou, objavljeno u Angewandte Chemie International Edition. Ovaj rad označava prvu primjenu tiol-en fotoklik kemije za učinkovitu biciklizaciju nezaštićenih peptida, razvijajući brzu, visoko selektivnu i visoko biokompatibilnu novu metodu. Istraživači su domišljato koristili jeftin i lako dostupan trialkenski umreživač TAIC. Pod aktivacijom vidljivom svjetlošću, ciklizacija je završena za samo 6 minuta. Uspješno su to integrirali s tehnologijom prikaza faga kako bi konstruirali genetski kodiranu biblioteku bicikličkih peptida, probirući nove ligande s ultra visokim submikromolarnim afinitetom za važnu metu lijeka ciklofilin A. Ova studija pruža snažnu i svestranu novu platformu za otkrivanje lijekova s ​​ograničenim peptidima.

Danas s vama dijelimo važno istraživanje koje je vodio tim profesora Ping Wanga sa Sveučilišta Jiao Tong u Šangaju, objavljeno u Angewandte Chemie International Edition. Ova studija bavi se ključnim izazovom selektivne zaštite i deprotekcije cisteina (Cys) u kemijskoj sintezi proteina, razvijajući novu strategiju kaveza/izvađivanja iz kaveza temeljenu na pikolilu (Pic). Jednostavnom kontrolom pH i valne duljine, ovaj rad postiže učinkovitu, ortogonalnu zaštitu Cys ostataka. Uspješno je primijenjen na sintezu složenih proteina poput interleukina-4 (IL-4) i faktora tumorske nekroze-α (TNF-α), pružajući inovativan alat za preciznu modifikaciju i sintezu proteina.

Danas dijelimo značajno istraživanje koje je vodio Zhengbiao Zhangov tim, objavljeno u Angewandte Chemie International Edition. Ova je studija uspješno sintetizirala kationske polipeptoidne imitatore koji nose glomazne kiralne bočne lance putem inovativne strategije dvostruke samopromotivne polimerizacije s otvaranjem prstena. Suprotno konvencionalnom shvaćanju, ovi kationski polipeptoidi ne samo da nisu poremetili spiralnu strukturu, već su umjesto toga formirali izuzetno stabilne spirale slične poliprolinu tipa I. Ovaj rad dovodi u pitanje tradicionalnu paradigmu da "kationski bočni lanci neizbježno destabiliziraju spirale" i otvara nove puteve za dizajniranje naprednih funkcionalnih polimera koji kombiniraju nisku toksičnost i visoku učinkovitost stanične apsorpcije.

Danas dijelimo istraživački članak koji su vodili timovi Davida Bakera i Gaurava Bhardwaja, objavljen u časopisu Nature Chemical Biology. Ova je studija razvila RFpeptide, generativni AI cjevovod temeljen na difuziji za uklanjanje šuma koji omogućuje de novodizajn makrocikličkih peptida integrirajući mrežu za predviđanje strukture RoseTTAFold2 (RF2) i okvir za generiranje proteinske okosnice RFdiffusion. Ovaj rad prvi put postiže precizan dizajn visokoafinitetnih veziva makrocikličkih peptida koji ciljaju više proteinskih ciljeva, što je potvrđeno rendgenskom kristalografijom koja pokazuje visoko slaganje između dizajniranih i eksperimentalnih struktura (Cα RMSD

Danas dijelimo istraživački članak koji je vodio tim Cesara de la Fuente-Nuneza, objavljen u časopisu Cell Biomaterials. Ova studija razvila je generativnu platformu umjetne inteligencije pod nazivom AMP-Diffusion, koja omogućuje de novodizajn antimikrobnih peptida (AMP) integrirajući modele latentne difuzije i modele proteinskog jezika (pLM). Ovaj rad generira funkcionalne peptide izravno iz prostora ugradnje ESM-2 bez potrebe za unaprijed definiranim motivima ili strukturnim aprioritetima. Eksperimentalna validacija pokazala je da 76% generiranih peptida pokazuje širokospektralno antimikrobno djelovanje (uključujući i protiv bakterija otpornih na više lijekova), s in vivo učinkovitošću usporedivom sa standardnim antibioticima, pružajući skalabilan, racionalan alat za dizajn za rješavanje krize otpornosti na antibiotike.

Danas dijelimo istraživački članak koji je vodio tim Ewe Szczurek, objavljen u časopisu Nature Communications. Ova studija razvila je duboki generativni model nazvan HydrAMP, uvjetni varijacijski autoenkoder (cVAE) koji generira nove antimikrobne peptide (AMP) s visokom antimikrobnom aktivnošću učenjem kontinuiranih niskodimenzionalnih prikaza peptida. Ovaj rad je prvi koji postiže kontrolirano generiranje analoga poznatih aktivnih/neaktivnih peptida, s iznimnim antibakterijskim učincima generiranih peptida potvrđenim eksperimentima u mokrom laboratoriju. Pruža snažan računalni alat za dizajn za rješavanje globalne krize antimikrobne rezistencije.