Nuovo ancoraggio idrofobico per un'efficiente sintesi di peptidi in fase liquida

Nuovo ancoraggio idrofobico per un'efficiente sintesi di peptidi in fase liquida

1.Contesto della ricerca

La sintesi peptidica in fase solida domina la produzione di peptidi su larga scala, tuttavia la sintesi in fase liquida tradizionale (LPPS) è più conveniente e facile da scalare, limitata principalmente da impurità intermedie difficili da rimuovere e da una complessa purificazione a più fasi. La tecnologia dell'ancora idrofobica solubile risolve i suddetti problemi: i peptidi si legano a vettori lipofili per dissolversi in solventi organici a bassa polarità e il peptide grezzo può essere precipitato aggiungendo solvente polare dopo ogni ciclo di reazione, semplificando drasticamente la post-elaborazione. L'ancora alcossilica a catena lunga attualmente in commercio presenta una scarsa solubilità in sistemi di solventi misti, limitando la produzione su larga scala di peptidi con ammide C-terminale come ossitocina ed encefalina. In questo contesto, i ricercatori hanno sviluppato una nuovissima ancora derivata dal tris(ottadecilossi)benzofenone per migliorare la praticabilità della LPPS.

2.Scopo e significato della ricerca

La ricerca stabilisce innanzitutto una via di sintesi verde one-pot per intermedi di poliidrossibenzofenone con un sistema catalitico ZnCl₂/MsOH senza fasi di protezione dell'ossidrile, quindi sintetizza un nuovo ancoraggio idrofobico a base fenilica, ne confronta la solubilità con un ancoraggio di riferimento classico in diverse condizioni di temperatura e solvente e ne verifica la capacità applicativa attraverso la sintesi di Leu-encefalina e ossitocina. L'ancoraggio ottimizzato e il processo di sintesi riducono il costo complessivo di produzione dei peptidi bioattivi C-amidati e forniscono una via tecnica matura per la produzione industriale in fase liquida di materie prime ormonali peptidiche.

3.Contenuto della ricerca

Innanzitutto, il team ottimizza i parametri della reazione di Friedel-Crafts, inclusi il dosaggio del catalizzatore, la quantità di solvente e la temperatura di reazione, realizzando la preparazione in un unico passaggio di molteplici prodotti poliidrossibenzofenone senza protezione e deprotezione dell'ossidrile. I prodotti target ottengono un'elevata purezza dopo una semplice ricristallizzazione in acqua e il sistema catalitico presenta un'ampia compatibilità con i substrati. Basandosi sull'intermedio centrale 2,4,4'-triidrossibenzofenone, viene eseguita una sintesi in quattro fasi per ottenere l'ancora target tris(ottadecilossi) difenilmetano. Il test di solubilità dimostra che la nuova ancora ha una solubilità notevolmente superiore rispetto alla controparte convenzionale sostituita con docosile: in un solvente misto DCM/DMF (9:1) a 40 °C, la solubilità è oltre 1000 volte superiore, il che consente l'accoppiamento omogeneo del peptide in condizioni di reazione blande. Successivamente, i ricercatori utilizzano questa ancora per sintetizzare Leu-encefalina e ossitocina seguendo le regole standard di assemblaggio del peptide Fmoc; Dopo la scissione con TFA e l'ossidazione all'aria per la chiusura dell'anello disolfuro, i peptidi target raggiungono una purezza HPLC qualificata, confermando le prestazioni affidabili dell'ancora per la produzione pratica di peptidi.

4.Conclusioni e prospettive

Il nuovo ancoraggio idrofobico di tipo benzofenone sviluppato possiede un'eccezionale solubilità nei solventi e stabilità chimica, il sistema catalitico abbinato consente una preparazione semplice dei precursori di poliidrossibenzofenone e la sintesi di successo di due peptidi bioattivi classici ne verifica il valore applicativo industriale; in futuro, il team di ricerca modificherà ulteriormente la struttura molecolare dell'ancoraggio per ampliare l'adattabilità ai solventi, arricchire i tipi di peptidi applicabili, inclusi peptidi ciclici e peptidi terapeutici a catena lunga, ottimizzare continuamente i parametri di processo per ridurre il consumo di materie prime e la generazione di impurità, accelerare la promozione industriale della tecnologia di sintesi peptidica in fase liquida per la produzione di vari API polipeptidici.

Riferimento: Zhang Lin. Uno studio sulla sintesi di nuovi gruppi di ancoraggio fenilici per la sintesi di peptidi in fase liquida [D]. Università di Aeronautica di Nanchang, 2024. DOI: 10.27233/d.cnki.gnchc.2024.000015.

Scaricamento: nuovo-ancora-idrofobica-per-un-efficiente-sintesi-di-peptidi-in-fase-liquida.pdf↓

Email: jennifer@dilunbio.com