סינתזת פפטידים

היום, אנו משתפים מחקר חשוב של צוותו של פרופסור הירואקי סוגה מאוניברסיטת טוקיו, שפורסם במהדורה הבינלאומית של Angewandte Chemie, תחת הכותרת "סינתזה ריבוזומלית של פפטידים דו-ציקליים מגשרים טופולוגית עם תיואיזואינדול". מחקר זה פיתח אסטרטגיה סינתטית חדשה לפפטידים דו-ציקליים המבוססת על גישור תיואיזואינדול. על ידי תכנון חומצת אמינו 2-ניקוטינואילבנזאלדהיד (Ac-Ala(NtBA)Sc-CME) המוגנת על ידי סמיקרבזון כיוזם תרגום, היא שולבה ביעילות בשרשראות פפטידים באמצעות מערכת תרגום חוץ גופית גמישה (FIT). לאחר מכן, טיפול חומצי עדין עורר תגובת ביציקליזציה תוך-מולקולרית, ובנתה בהצלחה פפטידים דו-ציקליים מדויקים מבחינה מבנית. שיטה זו תואמת לחלוטין לטכנולוגיית תצוגת mRNA, ומספקת פלטפורמה רבת עוצמה לבניית ספריות פפטידים דו-ציקליים בקנה מידה גדול ומוגדרות טופולוגית לגילוי תרופות.

היום אנו משתפים ממצאי מחקר משמעותיים שפורסמו ב-Science Advances על ידי צוות מדעי סיני. המחקר מדווח על טכנולוגיית ביו-קוניוגציה חדשה לסלקטיביות ציסטאין (Cys) המבוססת על פיגום מודולרי של 1,3,5-טריאזין - כימיה של טריאזין-פירידיניום (TPC). עבודה זו עונה על הצורך הקריטי בריאגנטים סלקטיביים ל-Cys בעלי יציבות גבוהה יותר ביישומים טיפוליים כגון מצמדים של נוגדנים לתרופות (ADCs). באמצעות שינויים מבניים שיטתיים ומחקרים חישוביים, הצוות ייעל ריאגנט המסוגל להשיג סימון כמותי כמעט של Cys (ניצולת של >95%) בתנאים פיזיולוגיים (pH 7.4), תוך דיכוי יעיל של תגובתיות כלפי טירוזין (Tyr), תוך התגברות על המגבלות של גלאי TPC מוקדמים. המחקר הדגים את התאימות הטובה שלו עם פפטידים וחלבונים שונים, כולל הנוגדן הטיפולי טרסטוזומאב, והציג את הפוטנציאל שלו בבניית ADCs. שיטת הסימון המותאמת מבטיחה יציבות מצוינת של הצמדים בסביבות ביולוגיות, ומדגישה את הערך היישום המעשי של גישה זו.

היום, אנו משתפים מאמר מחקר חשוב שפורסם ב-Organic Process Research & Development על ידי צוות טומוהירו האטורי והיסאשי יאמאמוטו ממרכז מדעי הפפטידים באוניברסיטת צ'ובו, יפן. מחקר זה, המתמודד עם אתגרים ארוכי שנים בסינתזת פפטידים מסורתית, כגון שימוש מופרז בתוספים, יצירת תוצרי לוואי ומורכבות התהליך, פיתח אסטרטגיית סינתזה חדשה לכימיה של זרימה המבוססת על אסטרים של פנטפלואורופניל (Pfp). ליבת שיטה זו טמונה במינוף הריאקטיביות והיציבות הגבוהות של אסטרים של Pfp כדי להשיג עיבוי יעיל ומהיר עם אסטרים של חומצות אמינו סטוכיומטריות - כולל אסטרים של חומצות אמינו N-מתיל המאתגרות ביותר - ללא צורך בתוספים כלשהם. המחקר ביסס בנוסף מערכת זרימה רציפה משולבת עם פולימר DBU להסרת הגנה מקוונת, והשיגה בהצלחה את ההרכבה הרציפה מדיפפטידים לפנטפפטידים (כולל רצפים ביו-אקטיביים כמו Leu-enkephalin ו-thymopentin). התוצרים התקבלו בטוהר גבוה, והמערכת אפשרה סינתזה אוטומטית וארוכת טווח בקנה מידה של גרם. עבודה זו מספקת פתרון חדש לגמרי לפיתוח תהליכי ייצור ירוקים, יעילים וניתנים להרחבה עבור תרופות פפטידיות.

היום, אנו משתפים מאמר מחקר חשוב של הצוות בראשות לין דונג, שפורסם ב-Organic Letters. עבודה זו עוסקת בצווארי הבקבוק של הליכים יקרים ומסורבלים בסינתזת פפטידים בפאזה מוצקה (SPPS) עבור תרופת הפפטיד טירזפטיד (אגוניסט חדש בעל מטרה כפולה לטיפול בסוכרת מסוג 2 ובהשמנת יתר) על ידי פיתוח אסטרטגיה חדשה לסינתזת פפטידים בפאזה נוזלית בסיוע תגים הידרופוביים (LPPS). שיטה זו מציגה תגים הידרופוביים מסיסים (TAGa ו-TAGb), תוך מינוף תכונות המסיסות הייחודיות שלהם כדי להשיג הפרדה יעילה, תוך הפחתה משמעותית של בזבוז חומצות אמינו וממסים. היא גם משתמשת באסטרטגיית הגנה כפולה (Cbz/Fmoc) על ליזין כדי לשלוט במדויק בהרכבת שרשרת הצד, ובסופו של דבר לסנתז בהצלחה את טירזפטיד המכיל 39 חומצות אמינו בתשואה גבוהה. עבודה זו מספקת גישה חדשה לייצור ירוק וחסכוני בקנה מידה גדול של תרופות פפטידיות מורכבות.

היום, אנו משתפים אתכם במחקר חשוב של הצוות בראשות שינשיאנג ליי מאוניברסיטת לנג'ואו, שפורסם במהדורה הבינלאומית של Angewandte Chemie. עבודה זו מסמנת את היישום הראשון של כימיה של פוטוקליק של תיול-אן לצורך ביציקליזציה יעילה של פפטידים לא מוגנים, תוך פיתוח שיטה חדשה, מהירה, סלקטיבית ביותר וביו-תואמת ביותר. החוקרים השתמשו בצורה גאונית בקישור הטרי-אלקן הזול והזמין TAIC. תחת הפעלת אור נראה, הציקליזציה מושלמת תוך 6 דקות בלבד. הם שילבו זאת בהצלחה עם טכנולוגיית תצוגת פאג'ים כדי לבנות ספריית פפטידים ביציקליים מקודדים גנטית, תוך סינון ליגנדים חדשים בעלי זיקה תת-מיקרומולרית גבוהה במיוחד לתרופה החשובה ציקלופילין A. מחקר זה מספק פלטפורמה חדשה וחזקה ורב-תכליתית לגילוי תרופות פפטידיות מוגבלות.

היום, אנו משתפים אתכם במחקר חשוב בראשות צוותו של פרופסור פינג וואנג מאוניברסיטת שנגחאי ג'יאו טונג, שפורסם במהדורה הבינלאומית של Angewandte Chemie. מחקר זה מתייחס לאתגר המרכזי של הגנה סלקטיבית והסרת הגנה של ציסטאין (Cys) בסינתזה כימית של חלבונים, ומפתח אסטרטגיה חדשה של ניתוק/ניתוק מכלוב המבוססת על פיקוליל (Pic). באמצעות בקרת pH ואורך גל פשוטים, עבודה זו משיגה הגנה יעילה ואורתוגונלית של שאריות Cys. היא יושמה בהצלחה בסינתזה של חלבונים מורכבים כגון אינטרלוקין-4 (IL-4) וגורם נמק גידולי-α (TNF-α), ומספקת כלי חדשני לשינוי וסינתזה מדויקים של חלבונים.

היום, אנו משתפים במחקר משמעותי בראשות צוותו של ג'נגביאו ג'אנג, שפורסם במהדורה הבינלאומית של Angewandte Chemie. מחקר זה סינתז בהצלחה חיקויים של פוליפפטואידים קטיוניים הנושאים שרשראות צד כיראליות מגושמות באמצעות אסטרטגיית פילמור חדשנית של פתיחת טבעת כפולה וקודמת עצמית. בניגוד להבנה המקובלת, פוליפפטואידים קטיוניים אלה לא רק שלא שיבשו את המבנה הסלילי, אלא יצרו סלילים יציבים במיוחד, דמויי פוליפרולין מסוג I. עבודה זו מאתגרת את הפרדיגמה המסורתית לפיה "שרשראות צד קטיוניות באופן בלתי נמנע מערערות את היציבות של הסלילים" ופותחת דרכים חדשות לתכנון פולימרים פונקציונליים מתקדמים המשלבים רעילות נמוכה ויעילות קליטה תאית גבוהה.

היום, אנו משתפים מאמר מחקר בראשות הצוותים של דיוויד בייקר וגאורב בהרדוואג', שפורסם ב-Nature Chemical Biology. מחקר זה פיתח RFpeptides, צינור בינה מלאכותית גנרטיבי מבוסס דיפוזיה להסרת רעשים, המאפשר עיצוב דה נובו של פפטידים מקרוציקליים על ידי שילוב רשת חיזוי המבנה RoseTTAFold2 (RF2) ומסגרת יצירת עמוד השדרה של חלבון RFdiffusion. עבודה זו משיגה, לראשונה, את התכנון המדויק של קושרים פפטידים מקרוציקליים בעלי זיקה גבוהה המכוונים למטרות חלבון מרובות, שאומתו על ידי קריסטלוגרפיה בקרני רנטגן המראה התאמה גבוהה בין המבנים המתוכננים למבנים הניסיוניים (Cα RMSD

היום, אנו משתפים מאמר מחקר בראשות צוותו של סזאר דה לה פואנטה-נונז, שפורסם ב-Cell Biomaterials. מחקר זה פיתח פלטפורמה לבינה מלאכותית גנרטיבית בשם AMP-Diffusion, המאפשרת עיצוב דה נובו של פפטידים אנטי-מיקרוביאליים (AMPs) על ידי שילוב מודלים של דיפוזיה סמוי ומודלים של שפת חלבונים (pLMs). עבודה זו מייצרת פפטידים פונקציונליים ישירות ממרחב ההטמעה של ESM-2 מבלי לדרוש מוטיבים מוגדרים מראש או מאפיינים מבניים. אימות ניסיוני הראה כי 76% מהפפטידים שנוצרו מפגינים פעילות אנטי-מיקרוביאלית רחבת טווח (כולל נגד חיידקים עמידים לתרופות מרובות), עם יעילות in vivo דומה לאנטיביוטיקה סטנדרטית, ומספק כלי עיצוב רציונלי וניתן להרחבה לטיפול במשבר העמידות לאנטיביוטיקה.

היום, אנו משתפים מאמר מחקר בראשות צוותו של אווה שצ'ורק, שפורסם ב-Nature Communications. מחקר זה פיתח מודל גנרטיבי עמוק בשם HydrAMP, מקודד אוטו-וריאציוני מותנה (cVAE) המייצר פפטידים אנטי-מיקרוביאליים חדשים (AMPs) בעלי פעילות אנטי-מיקרוביאלית גבוהה על ידי לימוד ייצוגים רציפים בעלי מימדים נמוכים של פפטידים. עבודה זו היא הראשונה שהשיגה יצירה נשלטת של אנלוגים של פפטידים פעילים/לא פעילים ידועים, כאשר ההשפעות האנטיבקטריאליות יוצאות הדופן של הפפטידים שנוצרו אומתו באמצעות ניסויים במעבדה רטובה. היא מספקת כלי עיצוב חישובי רב עוצמה לטיפול במשבר העמידות העולמי לאנטי-מיקרוביאליים.