ペプチド合成

本日、東京大学の菅裕明教授らの研究チームがAngewandte Chemie International Editionに掲載した「トポロジカル定義チオイソインドール架橋二環式ペプチドのリボソーム合成」と題した重要な研究成果をご紹介します。本研究では、チオイソインドール架橋に基づく二環式ペプチドの新規合成戦略を開発しました。セミカルバゾン保護2-ニコチノイルベンズアルデヒドアミノ酸（Ac-Ala(NtBA)Sc-CME）を翻訳開始剤として設計し、フレキシブルin vitro翻訳（FIT）システムを用いてペプチド鎖に効率的に組み込みました。その後、弱酸処理により分子内二環化反応が誘導され、構造的に精密な二環式ペプチドの構築に成功しました。この手法はmRNAディスプレイ技術と完全に互換性があり、創薬のための大規模かつトポロジカル定義二環式ペプチドライブラリ構築のための強力なプラットフォームを提供します。

本日、中国の科学チームがScience Advances誌に掲載した重要な研究成果をご紹介します。本研究では、モジュール式1,3,5-トリアジン骨格に基づく、システイン（Cys）選択的な新規バイオコンジュゲーション技術であるトリアジンピリジニウム化学（TPC）について報告しています。本研究は、抗体薬物複合体（ADC）などの治療用途において、より安定性の高いCys選択的試薬の重要なニーズに応えるものです。研究チームは、体系的な構造改変と計算研究を通じて、生理的条件（pH 7.4）下でCysのほぼ定量的な標識（収率95%超）を達成しながら、チロシン（Tyr）への反応性を効果的に抑制できる試薬を最適化し、初期のTPCプローブの限界を克服しました。本研究では、治療用抗体であるトラスツズマブを含む様々なペプチドやタンパク質との良好な適合性を実証し、ADC構築におけるその可能性を示しました。最適化された標識方法により、生物学的環境における複合体の優れた安定性が保証され、このアプローチの実用的応用価値が強調されます。

本日は、中部大学ペプチド科学センターの服部智宏教授と山本尚志教授のチームがOrganic Process Research & Development誌に発表した重要な研究論文をご紹介します。本研究では、過剰な添加剤の使用、副産物の生成、プロセスの複雑さといった従来のペプチド合成における長年の課題に対処するため、ペンタフルオロフェニル（Pfp）エステルをベースとした新たなフローケミストリー合成戦略を開発しました。この方法の核心は、Pfpエステルの高い反応性と安定性を活用し、添加剤を必要とせずに、非常に難しいN-メチルアミノ酸エステルを含む化学量論的アミノ酸エステルとの効率的かつ迅速な縮合を達成することです。さらに、本研究では、オンライン脱保護のためにDBUポリマーを統合した連続フローシステムを確立し、ジペプチドからペンタペプチド（Leu-エンケファリンやチモペンチンなどの生理活性配列を含む）への逐次アセンブリに成功しました。生成物は高純度で得られ、このシステムによりグラムスケールでの自動化された長時間合成が可能になりました。この研究は、ペプチド医薬品の環境に優しく、効率的で、スケーラブルな製造プロセスの開発に向けた全く新しいソリューションを提供します。

本日、Lin Dong率いるチームによるOrganic Letters誌に掲載された重要な研究論文をご紹介します。本研究では、ペプチド医薬品ティルゼパタイド（2型糖尿病と肥満症の治療における新規デュアルターゲットアゴニスト）の固相ペプチド合成（SPPS）における高コストと煩雑な手順というボトルネックに対処するため、新たな疎水性タグ支援液相ペプチド合成（LPPS）戦略を開発しました。この手法では、可溶性の疎水性タグ（TAGaおよびTAGb）を導入し、その固有の溶解特性を利用して効率的な分離を実現することで、アミノ酸と溶媒の無駄を大幅に削減します。また、リジンに対する二重保護（Cbz/Fmoc）戦略を採用することで側鎖の組み立てを精密に制御し、最終的に39アミノ酸からなるティルゼパタイドを高収率で合成することに成功しました。本研究は、複雑なペプチド医薬品の環境に優しく経済的な大規模生産に向けた新たなアプローチを提供します。

本日、蘭州大学のXinxiang Lei氏率いるチームによる重要な研究成果がAngewandte Chemie International Editionに掲載されましたので、お知らせいたします。本研究は、チオール-エンフォトクリックケミストリーを非保護ペプチドの効率的な二環化に初めて応用したものであり、迅速で選択性が高く、生体適合性にも優れた新しい手法を開発しました。研究者らは、安価で入手しやすいトリアルケン架橋剤TAICを巧みに利用しました。可視光活性化下では、わずか6分で環化が完了します。彼らはこれをファージディスプレイ技術と統合し、遺伝子コード化二環式ペプチドライブラリーの構築に成功しました。これにより、重要な創薬標的であるシクロフィリンAに対して、マイクロモルレベル以下の極めて高い親和性を持つ新規リガンドをスクリーニングすることが可能となりました。本研究は、制約ペプチド医薬品の発見に向けた強力かつ汎用性の高い新たなプラットフォームを提供します。

本日、上海交通大学のPing Wang教授率いるチームがAngewandte Chemie International Editionに掲載した重要な研究成果を皆様にご紹介します。本研究では、タンパク質化学合成におけるシステイン（Cys）の選択的保護と脱保護という核心的な課題に取り組み、ピコリル（Pic）をベースとした新たなケージング／アンケージング戦略を開発しました。シンプルなpHと波長制御により、Cys残基の効率的かつ直交的な保護を実現しました。この戦略は、インターロイキン-4（IL-4）や腫瘍壊死因子-α（TNF-α）などの複雑なタンパク質の合成に成功しており、精密なタンパク質修飾と合成のための革新的なツールとなっています。

本日、張正彪（Zhengbiao Zhang）氏率いるチームがAngewandte Chemie International Editionに掲載した重要な研究成果をご紹介します。本研究では、革新的な二重自己促進開環重合戦略を用いて、嵩高いキラル側鎖を有するカチオン性ポリペプトイド模倣体の合成に成功しました。従来の理解とは異なり、これらのカチオン性ポリペプトイドはらせん構造を破壊しないだけでなく、非常に安定したポリプロリンI型様らせん構造を形成しました。本研究は、「カチオン性側鎖は必然的にらせん構造を不安定化する」という従来のパラダイムに疑問を投げかけ、低毒性と高い細胞内取り込み効率を兼ね備えた高度な機能性ポリマー設計への新たな道を切り開きます。

本日、David Baker氏とGaurav Bhardwaj氏のチームがNature Chemical Biology誌に掲載した研究論文をご紹介します。本研究では、ノイズ除去拡散ベースの生成AIパイプラインであるRFpeptidesを開発しました。これは、RoseTTAFold2（RF2）構造予測ネットワークとRFdiffusionタンパク質バックボーン生成フレームワークを統合することで、大環状ペプチドのde novo設計を可能にします。本研究は、複数のタンパク質標的を標的とする高親和性大環状ペプチドバインダーの精密設計を初めて実現し、X線結晶構造解析によって検証されました。その結果、設計構造と実験構造の間に高い一致（Cα RMSD

本日は、Cesar de la Fuente-Nunez率いるチームがCell Biomaterials誌に掲載した研究論文をご紹介します。本研究では、AMP-Diffusionと呼ばれる生成型人工知能プラットフォームを開発しました。このプラットフォームは、潜在拡散モデルとタンパク質言語モデル（pLM）を統合することで、抗菌ペプチド（AMP）のde novo設計を可能にします。この研究は、ESM-2埋め込み空間から機能性ペプチドを直接生成するため、事前定義されたモチーフや構造的事前情報を必要としません。実験的検証の結果、生成されたペプチドの76%が、多剤耐性菌を含む広範囲の抗菌活性を示し、生体内有効性は標準的な抗生物質に匹敵することが実証されました。これは、抗生物質耐性危機に対処するための、スケーラブルで合理的な設計ツールとなります。

本日、Ewa Szczurek率いるチームがNature Communicationsに掲載した研究論文をご紹介します。本研究では、HydrAMPと呼ばれる深層生成モデルを開発しました。これは、ペプチドの連続的な低次元表現を学習することで、高い抗菌活性を持つ新規抗菌ペプチド（AMP）を生成する条件付き変分オートエンコーダ（cVAE）です。本研究は、既知の活性／不活性ペプチドの類似体を制御可能に生成することに初めて成功した研究であり、生成されたペプチドの優れた抗菌効果はウェットラボ実験によって検証されています。これは、世界的な抗菌薬耐性危機に対処するための強力な計算設計ツールとなります。