Синтеза на пептиди

Денес, споделуваме важно истражување од тимот на професорот Хироаки Суга на Универзитетот во Токио, објавено во меѓународното издание на Angewandte Chemie, насловено како „Рибозомска синтеза на тополошки дефинирани бициклични пептиди поврзани со тиоизоиндол“. Оваа студија разви нова синтетичка стратегија за бициклични пептиди базирана на тиоизоиндолско премостување. Со дизајнирање на полукарбазонски заштитена аминокиселина 2-никотиноилбензалдехид (Ac-Ala(NtBA)Sc-CME) како иницијатор на транслација, таа беше ефикасно инкорпорирана во пептидни ланци користејќи флексибилен систем за ин витро транслација (FIT). Последователно, третманот со блага киселина предизвика интрамолекуларна реакција на бициклизација, успешно конструирајќи структурно прецизни бициклични пептиди. Овој метод е целосно компатибилен со технологијата за прикажување на mRNA, обезбедувајќи моќна платформа за градење големи, тополошки дефинирани бициклични пептидни библиотеки за откривање лекови.

Денес споделуваме значајни истражувачки наоди објавени во Science Advances од кинески научен тим. Студијата известува за нова технологија за биокоњугација на цистеин (Cys)-селективна базирана на модуларна 1,3,5-триазинска основа - Триазин-Пиридиниумска хемија (TPC). Оваа работа се осврнува на критичната потреба за Cys-селективни реагенси со поголема стабилност во терапевтски апликации како што се конјугати антитело-лек (ADC). Преку систематски структурни модификации и пресметковни студии, тимот оптимизираше реагенс способен за постигнување речиси квантитативно обележување на Cys (>95% принос) под физиолошки услови (pH 7,4), додека ефикасно ја потиснува реактивноста кон тирозин (Tyr), надминувајќи ги ограничувањата на раните TPC сонди. Студијата ја покажа нејзината добра компатибилност со различни пептиди и протеини, вклучувајќи го и терапевтското антитело трастузумаб, и го покажа неговиот потенцијал во конструирањето на ADC. Оптимизираниот метод на обележување обезбедува одлична стабилност на конјугатите во биолошки средини, истакнувајќи ја практичната применлива вредност на овој пристап.

Денес, споделуваме важен истражувачки напис објавен во „Organic Process Research & Development“ од тимот на Томохиро Хатори и Хисаши Јамамото од Центарот за наука за пептид при Универзитетот Чубу, Јапонија. Справувајќи се со долгогодишните предизвици во традиционалната синтеза на пептид, како што се прекумерната употреба на адитиви, создавањето нуспроизводи и сложеноста на процесот, оваа студија разви нова стратегија за синтеза на проточна хемија базирана на пентафлуорофенил (Pfp) естри. Јадрото на овој метод лежи во искористувањето на високата реактивност и стабилност на Pfp естрите за да се постигне ефикасна, брза кондензација со стехиометриски аминокиселински естри - вклучувајќи ги и високо предизвикувачките N-метил аминокиселински естри - без потреба од никакви адитиви. Истражувањето дополнително воспостави систем за континуиран проток интегриран со DBU полимер за онлајн депротекција, успешно постигнувајќи секвенцијално склопување од дипептиди до пентапептиди (вклучувајќи биоактивни секвенци како Леу-енкефалин и тимопентин). Производите беа добиени со висока чистота, а системот овозможи автоматизирана, долготрајна синтеза на грамска скала. Оваа работа обезбедува сосема ново решение за развој на зелени, ефикасни и скалабилни производствени процеси за пептидни фармацевтски производи.

Денес, споделуваме важен истражувачки напис од тимот предводен од Лин Донг, објавен во Organic Letters. Оваа работа се справува со тесните грла на скапите и гломазни процедури во синтезата на пептиди во цврста фаза (SPPS) за пептидниот лек Тирзепатид (нов агонист со двојна цел за лекување на дијабетес тип 2 и дебелина) преку развивање на нова стратегија за синтеза на пептиди во течна фаза со помош на хидрофобни ознаки (LPPS). Овој метод воведува растворливи хидрофобни ознаки (TAGa и TAGb), искористувајќи ги нивните уникатни својства на растворливост за да се постигне ефикасно раздвојување, значително намалувајќи го отпадот од аминокиселини и растворувачи. Исто така, користи стратегија за двојна заштита (Cbz/Fmoc) на лизин за прецизно контролирање на склопувањето на страничните ланци, на крајот успешно синтетизирајќи го Тирзепатид од 39 аминокиселини со висок принос. Оваа работа обезбедува нов пристап за зелено и економично производство на комплексни пептидни лекови во голем обем.

Денес, споделуваме со вас важно истражување од тимот предводен од Синксианг Леи од Универзитетот Ланџоу, објавено во меѓународното издание на Angewandte Chemie. Ова дело ја означува првата примена на тиол-енската фотоклик хемија за ефикасна бициклизација на незаштитени пептиди, развивајќи брз, високо селективен и високо биокомпатибилен нов метод. Истражувачите генијално го искористија ефтиниот и лесно достапен триалкенски вкрстувач TAIC. Под активирање на видлива светлина, циклизацијата се завршува за само 6 минути. Тие успешно го интегрираа ова со технологијата за фажен дисплеј за да конструираат генетски кодирана библиотека со бициклични пептиди, скрининг за нови лиганди со ултра висок субмикромоларен афинитет за важната цел на лекот циклофилин А. Оваа студија обезбедува моќна и разновидна нова платформа за откривање на ограничени пептидни лекови.

Денес, споделуваме со вас важно истражување предводено од тимот на професорот Пинг Ванг на Универзитетот Шангај Џиао Тонг, објавено во меѓународното издание на Angewandte Chemie. Оваа студија се занимава со основниот предизвик на селективна заштита и депротекција на цистеин (Cys) во хемиската синтеза на протеини, развивајќи нова стратегија за затворање/откачување базирана на пиколил (Pic). Преку едноставна контрола на pH вредноста и брановата должина, оваа работа постигнува ефикасна, ортогонална заштита на остатоците од Cys. Успешно е применета за синтеза на комплексни протеини како што се интерлеукин-4 (IL-4) и фактор на туморска некроза-α (TNF-α), обезбедувајќи иновативна алатка за прецизна модификација и синтеза на протеини.

Денес, споделуваме значајно истражување предводено од тимот на Женгбјао Жанг, објавено во Angewandte Chemie International Edition. Оваа студија успешно синтетизираше катјонски полипептоиди кои носат гломазни хирални странични ланци преку иновативна стратегија за двојна самопромотивна полимеризација со отворање на прстенот. Спротивно на конвенционалното разбирање, овие катјонски полипептоиди не само што не ја нарушија спиралната структура, туку формираа исклучително стабилни, спирали слични на полипролин тип I. Оваа работа ја предизвикува традиционалната парадигма дека „катјонските странични ланци неизбежно ги дестабилизираат спиралите“ и отвора нови патишта за дизајнирање напредни функционални полимери кои комбинираат ниска токсичност и висока ефикасност на клеточно апсорбирање.

Денес, споделуваме истражувачка статија предводена од тимовите на Дејвид Бејкер и Гаурав Бхардвај, објавена во Nature Chemical Biology. Оваа студија разви RFпептиди, генеративен AI цевковод базиран на дифузија и отстранување на шум, кој овозможува de novo дизајн на макроциклични пептиди со интегрирање на мрежата за предвидување на структурата RoseTTAFold2 (RF2) и рамката за генерирање на RFdiffusion протеински ‘рбет. Оваа работа, за прв пат, постигнува прецизен дизајн на високоафинитетни макроциклични пептидни врзувачи насочени кон повеќе протеински цели, потврден со рендгенска кристалографија што покажува висок договор помеѓу дизајнираните и експерименталните структури (Cα RMSD

Денес, споделуваме истражувачка статија предводена од тимот на Сезар де ла Фуенте-Нуњез, објавена во Cell Biomaterials. Оваа студија разви генеративна платформа за вештачка интелигенција наречена AMP-Diffusion, која овозможува de novo дизајн на антимикробни пептиди (AMP) преку интегрирање на модели на латентна дифузија и модели на протеински јазик (pLM). Оваа работа генерира функционални пептиди директно од просторот за вградување на ESM-2 без да бара однапред дефинирани мотиви или структурни приори. Експерименталната валидација покажа дека 76% од генерираните пептиди покажуваат широк спектар на антимикробна активност (вклучително и против бактерии отпорни на повеќе лекови), со in vivo ефикасност споредлива со стандардните антибиотици, обезбедувајќи скалабилна, рационална алатка за дизајнирање за справување со кризата со отпорност на антибиотици.

Денес, споделуваме истражувачка статија предводена од тимот на Ева Шчурек, објавена во Nature Communications. Оваа студија разви длабок генеративен модел наречен HydrAMP, условен варијационен автоенкодер (cVAE) кој генерира нови антимикробни пептиди (AMP) со висока антимикробна активност преку учење на континуирани нискодимензионални претстави на пептиди. Оваа работа е прва што постигна контролирано генерирање на аналози на познати активни/неактивни пептиди, со исклучителни антибактериски ефекти на генерираните пептиди потврдени преку експерименти во влажна лабораторија. Таа обезбедува моќна алатка за компјутерски дизајн за справување со глобалната криза со антимикробна резистенција.