Peptidesynthese

Vandaag delen we belangrijk onderzoek van het team van professor Hiroaki Suga aan de Universiteit van Tokio, gepubliceerd in Angewandte Chemie International Edition, getiteld "Ribosomal Synthesis of Topologically Defined Thioisoindole-Bridged Bicyclic Peptides". In deze studie werd een nieuwe synthetische strategie ontwikkeld voor bicyclische peptiden op basis van thioisoindoolbruggen. Door een semicarbazon-beschermd 2-nicotinoylbenzaldehyde-aminozuur (Ac-Ala(NtBA)Sc-CME) als translatie-initiator te ontwerpen, werd dit efficiënt in peptideketens ingebouwd met behulp van een flexibel in vitro-translatiesysteem (FIT). Vervolgens zorgde een milde zuurbehandeling voor een intramoleculaire bicyclisatiereactie, waardoor succesvol structureel precieze bicyclische peptiden werden gevormd. Deze methode is volledig compatibel met mRNA-displaytechnologie en biedt een krachtig platform voor het bouwen van grootschalige, topologisch gedefinieerde bicyclische peptidebibliotheken voor geneesmiddelenonderzoek.

Vandaag delen we belangrijke onderzoeksresultaten die zijn gepubliceerd in Science Advances door een Chinees wetenschappelijk team. De studie beschrijft een nieuwe cysteïne (Cys)-selectieve bioconjugatietechnologie gebaseerd op een modulair 1,3,5-triazine-skelet: Triazine-Pyridinium Chemie (TPC). Dit werk speelt in op de cruciale behoefte aan Cys-selectieve reagentia met een hogere stabiliteit voor therapeutische toepassingen zoals antilichaam-geneesmiddelconjugaten (ADC's). Door middel van systematische structurele modificaties en computationele studies optimaliseerde het team een ​​reagens dat in staat is tot een bijna kwantitatieve labeling van Cys (>95% opbrengst) onder fysiologische omstandigheden (pH 7,4), terwijl de reactiviteit ten opzichte van tyrosine (Tyr) effectief wordt onderdrukt. Hiermee worden de beperkingen van eerdere TPC-probes overwonnen. De studie toonde de goede compatibiliteit aan met diverse peptiden en eiwitten, waaronder het therapeutische antilichaam trastuzumab, en demonstreerde het potentieel ervan voor de constructie van ADC's. De geoptimaliseerde labelmethode garandeert een uitstekende stabiliteit van de conjugaten in biologische omgevingen, wat de praktische toepassingswaarde van deze aanpak onderstreept.

Vandaag delen we een belangrijk onderzoeksartikel dat is gepubliceerd in Organic Process Research & Development door het team van Tomohiro Hattori en Hisashi Yamamoto van het Peptide Science Center aan de Chubu Universiteit in Japan. In dit onderzoek, dat zich richt op de al lang bestaande uitdagingen in de traditionele peptidesynthese, zoals overmatig gebruik van additieven, de vorming van bijproducten en de complexiteit van het proces, is een nieuwe flowchemie-synthesestrategie ontwikkeld op basis van pentafluorfenyl (Pfp)-esters. De kern van deze methode ligt in het benutten van de hoge reactiviteit en stabiliteit van Pfp-esters om een ​​efficiënte en snelle condensatie met stoichiometrische aminozuuresters te bereiken – inclusief de zeer lastige N-methylaminozuuresters – zonder dat additieven nodig zijn. Het onderzoek ontwikkelde tevens een continu stroomsysteem geïntegreerd met een DBU-polymeer voor online deprotectie, waarmee de sequentiële assemblage van dipeptiden tot pentapeptiden (inclusief bioactieve sequenties zoals Leu-enkefaline en thymopentine) succesvol kon worden uitgevoerd. De producten werden met een hoge zuiverheid verkregen en het systeem maakte geautomatiseerde, langdurige synthese op gram-schaal mogelijk. Dit werk biedt een geheel nieuwe oplossing voor de ontwikkeling van groene, efficiënte en schaalbare productieprocessen voor peptidegeneesmiddelen.

Vandaag delen we een belangrijk onderzoeksartikel van het team onder leiding van Lin Dong, gepubliceerd in Organic Letters. Dit werk pakt de knelpunten aan van de hoge kosten en omslachtige procedures bij de vastefase-peptidesynthese (SPPS) voor het peptidegeneesmiddel Tirzepatide (een nieuwe agonist met dubbele werking voor de behandeling van diabetes type 2 en obesitas) door een nieuwe, met hydrofobe tags ondersteunde, vloeibarefase-peptidesynthese (LPPS) strategie te ontwikkelen. Deze methode introduceert oplosbare hydrofobe tags (TAGa en TAGb) en benut hun unieke oplosbaarheidseigenschappen om een ​​efficiënte scheiding te bereiken, waardoor de hoeveelheid aminozuur- en oplosmiddelafval aanzienlijk wordt verminderd. Er wordt tevens gebruikgemaakt van een dubbele beschermingsstrategie (Cbz/Fmoc) op lysine om de zijketenassemblage nauwkeurig te controleren, wat uiteindelijk leidt tot de succesvolle synthese van het 39-aminozuur Tirzepatide met een hoge opbrengst. Dit werk biedt een nieuwe benadering voor de groene en economische grootschalige productie van complexe peptidegeneesmiddelen.

Vandaag delen we met u belangrijk onderzoek van het team onder leiding van Xinxiang Lei van de Universiteit van Lanzhou, gepubliceerd in Angewandte Chemie International Edition. Dit werk markeert de eerste toepassing van thiol-een-fotoklikchemie voor de efficiënte bicyclisatie van onbeschermde peptiden, waarbij een snelle, zeer selectieve en zeer biocompatibele nieuwe methode is ontwikkeld. De onderzoekers maakten op ingenieuze wijze gebruik van de goedkope en gemakkelijk verkrijgbare tri-alkeen-crosslinker TAIC. Onder activering met zichtbaar licht is de cyclisatie in slechts 6 minuten voltooid. Ze integreerden dit succesvol met faagdisplaytechnologie om een ​​genetisch gecodeerde bicyclische peptidenbibliotheek te construeren, waarmee ze nieuwe liganden met een ultrahoge sub-micromolaire affiniteit voor het belangrijke geneesmiddeldoelwit cyclofiline A screenden. Deze studie biedt een krachtig en veelzijdig nieuw platform voor de ontdekking van geneesmiddelen met beperkte peptide-eigenschappen.

Vandaag delen we met u belangrijk onderzoek onder leiding van het team van professor Ping Wang aan de Shanghai Jiao Tong Universiteit, gepubliceerd in Angewandte Chemie International Edition. Deze studie behandelt de kernuitdaging van selectieve bescherming en deprotectie van cysteïne (Cys) in de chemische synthese van eiwitten, door een nieuwe op picolyl (Pic) gebaseerde strategie voor het inkapselen/ontkapselen van Cys-residuen te ontwikkelen. Door middel van eenvoudige pH- en golflengtecontrole wordt in dit werk een efficiënte, orthogonale bescherming van Cys-residuen bereikt. Deze strategie is met succes toegepast op de synthese van complexe eiwitten zoals Interleukine-4 (IL-4) en Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α), en biedt daarmee een innovatief hulpmiddel voor precieze eiwitmodificatie en -synthese.

Vandaag delen we belangrijk onderzoek onder leiding van het team van Zhengbiao Zhang, gepubliceerd in Angewandte Chemie International Edition. In deze studie werden succesvol kationische polypeptoïde-imitaties met omvangrijke chirale zijketens gesynthetiseerd via een innovatieve dubbele zelfbevorderende ringopeningspolymerisatiestrategie. In tegenstelling tot de gangbare opvatting verstoorden deze kationische polypeptoïden niet alleen de helixstructuur niet, maar vormden ze juist uitzonderlijk stabiele, polyproline type I-achtige helices. Dit werk daagt het traditionele paradigma uit dat "kationische zijketens helices onvermijdelijk destabiliseren" en opent nieuwe mogelijkheden voor het ontwerpen van geavanceerde functionele polymeren die een lage toxiciteit combineren met een hoge cellulaire opname-efficiëntie.

Vandaag delen we een onderzoeksartikel van de teams van David Baker en Gaurav Bhardwaj, gepubliceerd in Nature Chemical Biology. In deze studie werd RFpeptides ontwikkeld, een ruisonderdrukkende, op diffusie gebaseerde generatieve AI-pipeline die het de novo ontwerpen van macrocyclische peptiden mogelijk maakt door het RoseTTAFold2 (RF2) structuurvoorspellingsnetwerk te integreren met het RFdiffusion-framework voor het genereren van eiwitruggengraten. Dit werk realiseert voor het eerst het precieze ontwerp van macrocyclische peptidebinders met hoge affiniteit die zich richten op meerdere eiwitdoelen, gevalideerd door röntgenkristallografie die een hoge overeenkomst aantoont tussen de ontworpen en experimentele structuren (Cα RMSD

Vandaag delen we een onderzoeksartikel van het team van Cesar de la Fuente-Nunez, gepubliceerd in Cell Biomaterials. In deze studie werd een generatief platform voor kunstmatige intelligentie ontwikkeld, genaamd AMP-Diffusion, dat het mogelijk maakt om antimicrobiële peptiden (AMP's) de novo te ontwerpen door latente diffusiemodellen en eiwittaalmodellen (pLM's) te integreren. Dit werk genereert functionele peptiden rechtstreeks vanuit de ESM-2-embeddingruimte, zonder dat vooraf gedefinieerde motieven of structurele priors nodig zijn. Experimentele validatie toonde aan dat 76% van de gegenereerde peptiden een breed spectrum aan antimicrobiële activiteit vertoont (ook tegen multiresistente bacteriën), met een in vivo-werkzaamheid die vergelijkbaar is met standaardantibiotica. Dit biedt een schaalbaar en rationeel ontwerptool om de antibioticaresistentiecrisis aan te pakken.

Vandaag delen we een onderzoeksartikel van het team van Ewa Szczurek, gepubliceerd in Nature Communications. In deze studie werd een diep generatief model ontwikkeld, genaamd HydrAMP, een conditionele variationele auto-encoder (cVAE), die nieuwe antimicrobiële peptiden (AMP's) met een hoge antimicrobiële activiteit genereert door continue, laagdimensionale representaties van peptiden te leren. Dit werk is het eerste dat de gecontroleerde generatie van analogen van bekende actieve/inactieve peptiden mogelijk maakt, waarbij de uitzonderlijke antibacteriële effecten van de gegenereerde peptiden zijn gevalideerd door middel van experimenten in het laboratorium. Het biedt een krachtig computationeel ontwerptool om de wereldwijde crisis van antimicrobiële resistentie aan te pakken.