Nowa kotwica hydrofobowa do wydajnej syntezy peptydów w fazie ciekłej

Nowa kotwica hydrofobowa do wydajnej syntezy peptydów w fazie ciekłej

1.Podłoże badawcze

Synteza peptydów w fazie stałej dominuje w głównej produkcji peptydów, jednak tradycyjna synteza w fazie ciekłej (LPPS) jest bardziej opłacalna i łatwa do skalowania, ograniczona głównie przez trudne do usunięcia zanieczyszczenia pośrednie i uciążliwy, wieloetapowy proces oczyszczania. Technologia rozpuszczalnych, hydrofobowych kotwic rozwiązuje powyższe problemy: peptydy wiążą się z nośnikami lipofilowymi, rozpuszczając się w niskopolarnych rozpuszczalnikach organicznych, a surowy peptyd można wytrącić poprzez dodanie rozpuszczalnika polarnego po każdym cyklu reakcji, co znacznie upraszcza proces końcowy. Istniejące komercyjne, długołańcuchowe kotwice alkoksylowe charakteryzują się słabą rozpuszczalnością w mieszanych układach rozpuszczalników, co ogranicza produkcję dużych partii peptydów amidowych C-końcowych, takich jak oksytocyna i enkefalina. W związku z tym naukowcy opracowują zupełnie nową kotwicę pochodzącą z tris(oktadecyloksy)benzofenonu, aby zwiększyć praktyczność LPPS.

2.Cel i znaczenie badań

Badania najpierw opracowują jednoetapową, ekologiczną metodę syntezy pośrednich polihydroksybenzofenonów z układem katalitycznym ZnCl₂/MsOH, bez etapów zabezpieczania grup hydroksylowych, a następnie syntetyzują nową, hydrofobową kotwicę na bazie fenylu, porównują jej rozpuszczalność z klasyczną kotwicą referencyjną w różnych temperaturach i warunkach rozpuszczalnika oraz weryfikują możliwości zastosowania poprzez syntezę leu-enkefaliny i oksytocyny. Zoptymalizowana kotwica i proces syntezy obniżają całkowite koszty produkcji C-amidowanych bioaktywnych peptydów, zapewniając dojrzałą techniczną metodę przemysłowej produkcji surowych leków hormonalnych w fazie ciekłej.

3.Treść badań

Najpierw zespół optymalizuje parametry reakcji Friedela-Craftsa, w tym dawkę katalizatora, ilość rozpuszczalnika i temperaturę reakcji, realizując jednoetapowe przygotowanie wielu produktów polihydroksybenzofenonowych bez zabezpieczania i odbezpieczania grup hydroksylowych, produkty docelowe uzyskują wysoką czystość po prostej rekrystalizacji w wodzie, a układ katalityczny charakteryzuje się szeroką kompatybilnością substratów. W oparciu o rdzeń pośredni 2,4,4'-trihydroksybenzofenonu, przeprowadzana jest czteroetapowa synteza w celu uzyskania docelowej kotwicy tris(oktadecyloksy)difenylometanu. Test rozpuszczalności dowodzi, że nowa kotwica ma znacznie lepszą rozpuszczalność niż konwencjonalny odpowiednik podstawiony dokozylem: w mieszanym rozpuszczalniku DCM/DMF (9:1) w temperaturze 40 °C rozpuszczalność jest ponad 1000 razy wyższa, co umożliwia jednorodne sprzęganie peptydów w łagodnych warunkach reakcji. Następnie naukowcy wykorzystują tę kotwicę do syntezy leu-enkefaliny i oksytocyny zgodnie ze standardowymi zasadami składania peptydów Fmoc; po rozszczepieniu TFA i utlenieniu powietrzem w celu zamknięcia pierścienia disiarczkowego, docelowe peptydy osiągają kwalifikowaną czystość HPLC, co potwierdza niezawodną wydajność kotwicy w praktycznej produkcji peptydów.

4.Wnioski i perspektywy

Nowo opracowana hydrofobowa kotwica typu benzofenonu charakteryzuje się wyjątkową rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach i stabilnością chemiczną, dopasowany układ katalizatora umożliwia proste przygotowanie prekursorów polihydroksybenzofenonu, a pomyślna synteza dwóch klasycznych peptydów bioaktywnych potwierdza jej wartość w zastosowaniach przemysłowych. W dalszej kolejności zespół badawczy będzie dalej modyfikował strukturę cząsteczkową kotwicy, aby rozszerzyć jej podatność na adaptację do rozpuszczalników, wzbogacać możliwe do zastosowania typy peptydów, w tym peptydy cykliczne i peptydy terapeutyczne o długim łańcuchu, stale optymalizować parametry procesu w celu ograniczenia zużycia surowców i generowania zanieczyszczeń, a także przyspieszać przemysłową promocję technologii syntezy peptydów w fazie ciekłej do produkcji różnych API polipeptydowych.

Odniesienie: Zhang Lin. Badanie syntezy nowych grup kotwicowych fenylowych do syntezy peptydów w fazie ciekłej [D]. Uniwersytet Lotnictwa w Nanchangu, 2024. DOI: 10.27233/d.cnki.gnchc.2024.000015.

Pobierać: nowa-hydrofobowa-kotwica-do-efektywnej-syntezy-peptydów-w-fazie-ciekłej.pdf↓

Adres e-mail: jennifer@dilunbio.com