Synteza peptydów

Dzisiaj dzielimy się ważnymi badaniami zespołu profesora Hiroaki Sugi z Uniwersytetu Tokijskiego, opublikowanymi w czasopiśmie Angewandte Chemie International Edition, zatytułowanymi „Ribosomal Synthesis of Topologically Defined Thioisoindole-Bridged Bicyclic Peptides”. W badaniu tym opracowano nowatorską strategię syntezy peptydów bicyklicznych opartą na mostkowaniu tioizoindolowym. Dzięki zaprojektowaniu aminokwasu 2-nikotynoilobenzaldehydu chronionego semikarbazonem (Ac-Ala(NtBA)Sc-CME) jako inicjatora translacji, został on skutecznie włączony do łańcuchów peptydowych za pomocą elastycznego systemu in vitrotranslacji (FIT). Następnie, łagodne działanie kwasem wywołało reakcję wewnątrzcząsteczkowej bicyklizacji, skutecznie konstruując strukturalnie precyzyjne peptydy bicykliczne. Metoda ta jest w pełni kompatybilna z technologią prezentacji mRNA, stanowiąc potężną platformę do budowania wielkoskalowych, topologicznie zdefiniowanych bibliotek peptydów bicyklicznych do celów odkrywania leków.

Dzisiaj dzielimy się ważnymi wynikami badań opublikowanymi w czasopiśmie Science Advances przez chiński zespół naukowy. Badanie przedstawia nowatorską technologię biokoniugacji selektywnej wobec cysteiny (Cys) opartą na modułowym rusztowaniu 1,3,5-triazynowym – chemii triazyny i pirydynii (TPC). Praca ta odpowiada na pilne zapotrzebowanie na odczynniki selektywne wobec Cys o wyższej stabilności w zastosowaniach terapeutycznych, takich jak koniugaty przeciwciało-lek (ADC). Dzięki systematycznym modyfikacjom strukturalnym i badaniom obliczeniowym zespół zoptymalizował odczynnik zdolny do uzyskania niemal ilościowego znakowania Cys (wydajność >95%) w warunkach fizjologicznych (pH 7,4), jednocześnie skutecznie tłumiąc reaktywność wobec tyrozyny (Tyr), przezwyciężając ograniczenia wczesnych sond TPC. Badanie wykazało jego dobrą kompatybilność z różnymi peptydami i białkami, w tym z terapeutycznym przeciwciałem trastuzumabem, oraz pokazało jego potencjał w konstruowaniu ADC. Zoptymalizowana metoda znakowania zapewnia doskonałą stabilność koniugatów w środowiskach biologicznych, co podkreśla praktyczną wartość tego podejścia.

Dzisiaj dzielimy się ważnym artykułem badawczym opublikowanym w czasopiśmie „Organic Process Research & Development” przez zespół Tomohiro Hattori i Hisashi Yamamoto z Centrum Nauki o Peptydach Uniwersytetu Chubu w Japonii. Odpowiadając na długotrwałe wyzwania związane z tradycyjną syntezą peptydów, takie jak nadmierne stosowanie dodatków, powstawanie produktów ubocznych i złożoność procesu, w niniejszym badaniu opracowano nowatorską strategię syntezy metodą chemii przepływowej opartą na estrach pentafluorofenylowych (Pfp). Istotą tej metody jest wykorzystanie wysokiej reaktywności i stabilności estrów Pfp w celu uzyskania wydajnej i szybkiej kondensacji stechiometrycznych estrów aminokwasów – w tym niezwykle wymagających estrów N-metylowych aminokwasów – bez konieczności stosowania dodatków. W ramach badań opracowano również system ciągłego przepływu zintegrowany z polimerem DBU do deprotekcji online, co pozwoliło na pomyślne przeprowadzenie sekwencyjnego montażu dipeptydów w pentapeptydy (w tym sekwencji bioaktywnych, takich jak leu-enkefalina i tymopentyna). Produkty uzyskano z wysoką czystością, a system umożliwił zautomatyzowaną, długotrwałą syntezę w skali gramowej. Niniejsza praca stanowi zupełnie nowe rozwiązanie w zakresie opracowywania ekologicznych, wydajnych i skalowalnych procesów produkcyjnych dla leków peptydowych.

Dzisiaj dzielimy się ważnym artykułem badawczym zespołu pod kierownictwem Lin Donga, opublikowanym w czasopiśmie „Organic Letters”. Niniejsza praca rozwiązuje problem wysokich kosztów i uciążliwości procedur syntezy peptydów w fazie stałej (SPPS) dla leku peptydowego Tirzepatidu (nowego agonisty o podwójnym celu do leczenia cukrzycy typu 2 i otyłości) poprzez opracowanie nowatorskiej strategii syntezy peptydów w fazie ciekłej wspomaganej znacznikiem hydrofobowym (LPPS). Metoda ta wprowadza rozpuszczalne znaczniki hydrofobowe (TAGa i TAGb), wykorzystując ich unikalne właściwości rozpuszczalności, aby osiągnąć skuteczną separację, znacząco redukując straty aminokwasów i rozpuszczalników. Wykorzystuje również strategię podwójnej ochrony (Cbz/Fmoc) lizyny, aby precyzyjnie kontrolować budowę łańcucha bocznego, co ostatecznie pozwala na skuteczną syntezę 39-aminokwasowego Tirzepatidu z wysoką wydajnością. Niniejsza praca stanowi nowe podejście do ekologicznej i ekonomicznej produkcji złożonych leków peptydowych na dużą skalę.

Dzisiaj dzielimy się z Państwem ważnymi badaniami zespołu kierowanego przez Xinxiang Lei z Uniwersytetu Lanzhou, opublikowanymi w czasopiśmie Angewandte Chemie International Edition. Praca ta stanowi pierwsze zastosowanie chemii fotokliku tiolowo-enowego do wydajnej bicyklizacji niezabezpieczonych peptydów, co stanowi szybką, wysoce selektywną i wysoce biokompatybilną nową metodę. Naukowcy pomysłowo wykorzystali niedrogi i łatwo dostępny sieciownik trialkenowy TAIC. Pod wpływem aktywacji światłem widzialnym cyklizacja jest zakończona w zaledwie 6 minut. Udało im się zintegrować to z technologią ekspozycji fagowej, aby zbudować bibliotekę genetycznie kodowanych peptydów bicyklicznych, przeszukując pod kątem nowych ligandów o ultrawysokim, submikromolarnym powinowactwie do ważnego celu terapeutycznego, cyklofiliny A. Badanie to stanowi potężną i wszechstronną nową platformę do odkrywania leków peptydowych o ograniczonym działaniu.

Dzisiaj dzielimy się z Państwem ważnymi badaniami prowadzonymi przez zespół profesora Pinga Wanga z Uniwersytetu Jiao Tong w Szanghaju, opublikowanymi w czasopiśmie Angewandte Chemie International Edition. Niniejsze badanie podejmuje kluczowe wyzwanie selektywnej ochrony i deprotekcji cysteiny (Cys) w chemicznej syntezie białek, opracowując nową strategię klatkowania/odblokowywania opartą na pikolilu (Pic). Dzięki prostej kontroli pH i długości fali, praca ta zapewnia skuteczną, ortogonalną ochronę reszt Cys. Została ona z powodzeniem zastosowana do syntezy złożonych białek, takich jak interleukina-4 (IL-4) i czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α), stanowiąc innowacyjne narzędzie do precyzyjnej modyfikacji i syntezy białek.

Dzisiaj dzielimy się ważnymi badaniami prowadzonymi przez zespół Zhengbiao Zhang, opublikowanymi w Angewandte Chemie International Edition. W ramach tego badania z powodzeniem zsyntetyzowano kationowe imitatory polipeptydów z obszernymi chiralnymi łańcuchami bocznymi, wykorzystując innowacyjną, podwójną, samopromowaną strategię polimeryzacji z otwarciem pierścienia. Wbrew konwencjonalnemu rozumieniu, te kationowe polipeptydy nie tylko nie zaburzyły struktury helisy, ale wręcz utworzyły wyjątkowo stabilne helisy przypominające poliprolinę typu I. Niniejsza praca podważa tradycyjny paradygmat, zgodnie z którym „kationowe łańcuchy boczne nieuchronnie destabilizują helisy”, i otwiera nowe możliwości projektowania zaawansowanych funkcjonalnych polimerów, łączących niską toksyczność z wysoką wydajnością wychwytu komórkowego.

Dzisiaj publikujemy artykuł badawczy pod kierownictwem zespołów Davida Bakera i Gaurava Bhardwaja, opublikowany w czasopiśmie Nature Chemical Biology. W ramach tego badania opracowano RFpeptides, generatywny algorytm sztucznej inteligencji oparty na denoise'owaniu dyfuzji, który umożliwia projektowanie de novo peptydów makrocyklicznych poprzez integrację sieci przewidywania struktury RoseTTAFold2 (RF2) i struktury generowania szkieletu białkowego RFdiffusion. Praca ta po raz pierwszy pozwala na precyzyjne zaprojektowanie makrocyklicznych peptydów wiążących się z wieloma białkami o wysokim powinowactwie, co zostało potwierdzone krystalografią rentgenowską, wykazującą wysoką zgodność między strukturą zaprojektowaną a eksperymentalną (Cα RMSD

Dzisiaj publikujemy artykuł badawczy pod kierownictwem zespołu Cesara de la Fuente-Nuneza, opublikowany w czasopiśmie Cell Biomaterials. W ramach tego badania opracowano generatywną platformę sztucznej inteligencji o nazwie AMP-Diffusion, która umożliwia projektowanie de novo peptydów przeciwdrobnoustrojowych (AMP) poprzez integrację modeli dyfuzji utajonej i modeli języka białek (pLM). W ramach tej pracy generowane są funkcjonalne peptydy bezpośrednio z przestrzeni osadzenia ESM-2, bez konieczności stosowania predefiniowanych motywów ani struktur a priori. Walidacja eksperymentalna wykazała, że ​​76% wygenerowanych peptydów wykazuje szerokie spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego (w tym przeciwko bakteriom wielolekoopornym), a ich skuteczność in vivo jest porównywalna ze skutecznością standardowych antybiotyków, co stanowi skalowalne, racjonalne narzędzie projektowe do rozwiązania kryzysu oporności na antybiotyki.

Dzisiaj publikujemy artykuł badawczy pod kierownictwem zespołu Ewy Szczurek, opublikowany w czasopiśmie Nature Communications. W ramach tego badania opracowano głęboki model generatywny o nazwie HydrAMP, autokoder warunkowo-wariacyjny (cVAE), który generuje nowe peptydy przeciwdrobnoustrojowe (AMP) o wysokiej aktywności przeciwdrobnoustrojowej poprzez uczenie się ciągłych, niskowymiarowych reprezentacji peptydów. Ta praca jest pierwszą, w której udało się uzyskać kontrolowaną generację analogów znanych aktywnych/nieaktywnych peptydów, a wyjątkowe działanie przeciwbakteryjne wygenerowanych peptydów zostało potwierdzone w eksperymentach laboratoryjnych. Stanowi ona potężne narzędzie do projektowania obliczeniowego, które może pomóc w rozwiązaniu globalnego kryzysu oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe.