Classificação Sistemática e Pesquisa Aplicada de Peptídeos

Peptídeos são compostos formados por múltiplos aminoácidos ligados por ligações peptídicas, com pesos moleculares intermediários entre aminoácidos individuais (monômeros) e proteínas (macromoléculas). Eles servem como intermediários funcionais cruciais, conectando os dois. Devido à sua diversidade estrutural, alta atividade biológica e flexibilidade de design, os peptídeos tornaram-se temas centrais de pesquisa na biomedicina moderna, ciência dos materiais, medicina de precisão, cosméticos e alimentos funcionais, entre outros campos. Dadas as vastas diferenças nos tipos, números, sequências e configurações espaciais dos aminoácidos que constituem os peptídeos, eles exibem uma variedade excepcionalmente rica de estruturas e propriedades. A classificação sistemática é essencial para o avanço da pesquisa e das aplicações de peptídeos. Esta revisão resume esquemas comuns de classificação e aplicações de peptídeos.

1. Classificação com base na composição de aminoácidos:

1.1 Classificação Quantitativa:

Oligopeptídeos:Geralmente consistem em 2 a 10 aminoácidos, também conhecidos como pequenos peptídeos ou peptídeos de baixo peso molecular, com peso molecular geralmente menor que 1000 Da.

Polipeptídeos:Geralmente, referem-se a cadeias compostas por 10 a aproximadamente 50 aminoácidos. Polipeptídeos dentro dessa faixa geralmente retêm atividade biológica significativa, ao mesmo tempo em que oferecem maior flexibilidade de design e um certo grau de estabilidade metabólica em comparação com proteínas.

Proteínas: Geralmente se refere a grandes cadeias moleculares compostas por mais de 50 aminoácidos, caracterizadas por estruturas complexas de ordem superior e diversas funcionalidades.

1.2 Classificação com base na configuração:

Peptídeos homoméricos: Composto do mesmo tipo de aminoácidos, como peptídeos constituídos inteiramente de L-aminoácidos.

Peptídeos heteroméricos: Contêm aminoácidos de diferentes configurações (por exemplo, uma mistura de aminoácidos L e D) ou incorporam aminoácidos não naturais. Esses peptídeos frequentemente exibem atividades biológicas únicas e são de grande interesse no desenvolvimento de medicamentos.

2.Classificação baseada na conformação estrutural molecular

2.1 Peptídeos Lineares:

A forma mais comum de peptídeos, na qual os aminoácidos estão ligados em uma cadeia linear por meio de ligações peptídicas, com terminais amino e carboxílico livres. A grande maioria dos peptídeos naturais e sintéticos se enquadra nessa categoria. Exemplos incluem a glutationa (um tripeptídeo) e a bradicinina (um nonapeptídeo), ambas presentes na forma linear.

2.2 Peptídeos Cíclicos:

Esses peptídeos formam uma estrutura em anel fechado, mais comumente por meio de uma ligação amida entre o N-terminal e o C-terminal da cadeia principal do peptídeo. A ciclização também pode ser alcançada por meio de ligações covalentes entre cadeias laterais de aminoácidos (por exemplo, formação de ligações dissulfeto por resíduos de cisteína) ou entre uma cadeia lateral e um terminal da cadeia principal. Essa configuração estrutural única confere maior estabilidade metabólica (resistência à degradação enzimática) e rigidez conformacional, o que facilita a formação de conformações espaciais específicas e sítios bioativos. Essas propriedades tornam os peptídeos cíclicos candidatos promissores para o design de fármacos.

Peptídeos cíclicos de ocorrência natural incluem:

• Gramicidina S: Um decapeptídeo ciclizado por estrutura canônica composto por dois segmentos pentapeptídeos idênticos ligados em orientação reversa. É um peptídeo cíclico antimicrobiano clássico produzido pela síntese não ribossômica de Bacillus brevis. Durante sua biossíntese, a enzima leve ativa e tioesterifica a L-fenilalanina, que é posteriormente convertida em D-fenilalanina, enquanto a enzima pesada ativa e tioesterifica a prolina, valina, ornitina e leucina. Os dois segmentos pentapeptídeos são então ciclizados por meio de etapas específicas. A gramicidina S rompe a integridade das membranas celulares bacterianas e exibe potente atividade contra bactérias Gram-positivas, sendo de significativa importância na pesquisa antimicrobiana.
• Ciclosporina A: Um undecapeptídeo ciclizado na cadeia principal com modificações estruturais complexas. Atua como um inibidor da calcineurina: ao entrar nas células, forma um complexo que se liga à calcineurina e a inibe, suprimindo assim a transcrição de citocinas como IL-2, IFN-γ e TNF-α e interferindo na ativação das células T. Como um imunossupressor representativo, é amplamente utilizado em transplantes de órgãos para prevenir a rejeição e no tratamento de certas doenças imunológicas.
• Conotoxinas: São toxinas derivadas das glândulas de veneno de caracóis-cone marinhos (espécie Conus), consistindo de 7 a 41 ou mais resíduos de aminoácidos. Muitas conotoxinas apresentam estruturas dicíclicas ou multicíclicas, tipicamente estabilizadas por duas ou mais ligações dissulfeto, com a amidação C-terminal também comumente contribuindo para a estabilidade estrutural. Elas têm como alvo específico vários subtipos de receptores de acetilcolina e outros neurotransmissores, bem como canais de sódio, potássio e cálcio, demonstrando alta potência biológica. Por exemplo, algumas conotoxinas produzem potentes efeitos analgésicos ao atuarem em receptores específicos no sistema nervoso, tornando-as altamente valiosas em pesquisas neurobiológicas e no desenvolvimento de medicamentos.
• Microcistinas: Uma classe de heptapeptídeos monocíclicos característicos que frequentemente incorporam aminoácidos não proteinogênicos. A estrutura cíclica é crucial para sua bioatividade, particularmente a hepatotoxicidade. Produzidas principalmente por cianobactérias, as microcistinas podem ser liberadas durante a proliferação de algas em corpos d'água eutróficos, representando riscos significativos à vida aquática e à saúde humana.

3.Classificação com base na origem e no método de produção

3.1 Peptídeos Naturais

Uma ampla classe de peptídeos amplamente presentes na natureza, que são sintetizados naturalmente por organismos vivos (incluindo plantas, animais, microrganismos e humanos) e servem como moléculas bioativas essenciais que desempenham várias funções fisiológicas. Exemplos incluem: hormônio liberador de tireotropina (TRH, um tripeptídeo) secretado pelo hipotálamo humano; melitina (26 aminoácidos, com atividade antimicrobiana e hemolítica) do veneno de abelha; hormônios peptídicos clássicos, como a ocitocina (um nonapeptídeo); insulina (composta por 51 aminoácidos, classificada como um pequeno hormônio proteico); peptídeos neuroativos, incluindo a substância P (um neurotransmissor, 11 aminoácidos) e encefalinas (envolvidas no alívio da dor, 5 aminoácidos); peptídeos de defesa do hospedeiro, como cecropina (35–37 aminoácidos, antibacteriana) e defensinas (aproximadamente 30–50 aminoácidos, com funções antimicrobianas e imunomoduladoras); bem como peptídeos imunomoduladores estrutural e funcionalmente diversos. Esses peptídeos naturais desempenham papéis indispensáveis ​​em vários processos biológicos essenciais, incluindo crescimento e desenvolvimento, metabolismo, sinalização neural, resposta imune, mecanismos de defesa e resistência a infecções patogênicas.

3.2 Peptídeos Sintéticos

Peptídeos Quimicamente Sintéticos: Produzido artificialmente por meio de síntese de peptídeos em fase sólida (SPPS) ou síntese de peptídeos em fase líquida. Uma vantagem fundamental dessa abordagem é o controle preciso da sequência de aminoácidos e do comprimento da cadeia peptídica, tornando-a um dos principais métodos na descoberta de fármacos e na pesquisa de peptídeos.

Peptídeos recombinantes: Peptídeos específicos produzidos por meio de técnicas de engenharia genética, expressos em sistemas microbianos (p. ex., E. coli, levedura) ou culturas celulares. Este método é adequado para peptídeos mais longos, sequências naturais ou peptídeos que requerem modificações específicas, como a insulina recombinante.

Peptídeos Hidrolisados ​​Enzimaticamente: Produtos obtidos pela hidrólise de fontes proteicas (por exemplo, soja, leite ou colágeno) usando proteases, resultando em uma mistura de peptídeos e aminoácidos de baixo peso molecular com sequências diversas. São amplamente utilizados em alimentos funcionais, ingredientes cosméticos e suplementos nutricionais — exemplos incluem peptídeo de soro de leite hidrolisado e peptídeo de colágeno.

4. Classificação baseada na função e atividade biológica (uma classificação básica)​

4.1 Hormônios Peptídicos

Hormônios peptídicos são uma classe de moléculas sinalizadoras sintetizadas e secretadas por glândulas endócrinas ou células especializadas. Como reguladores cruciais do sistema endócrino, são transportados pela corrente sanguínea para células-alvo distantes. Lá, ligam-se a receptores de membrana específicos, iniciam a transdução de sinal intracelular e modulam com precisão uma ampla gama de processos fisiológicos — incluindo crescimento, desenvolvimento, metabolismo, reprodução e manutenção da homeostase.

Os membros representativos incluem:

• Grelina: Atua como um ligante endógeno para o receptor secretagogo do hormônio do crescimento (GHSR), estimulando efetivamente a secreção pulsátil do hormônio do crescimento pela hipófise anterior. Isso promove o crescimento ósseo linear (antes do fechamento epifisário) e o anabolismo proteico sistêmico.
• Insulina: Um hormônio proteico clássico composto por 51 aminoácidos, secretado pelas células β pancreáticas. Ativa a via de sinalização da tirosina quinase mediada pelo receptor de insulina (InsR), promovendo a captação e utilização de glicose em tecidos periféricos (como músculo esquelético e tecido adiposo), aumentando a síntese hepática de glicogênio e inibindo a gliconeogênese. É o único hormônio no corpo capaz de reduzir significativamente os níveis de glicose no sangue.
• Glucagon: Secretado pelas células α pancreáticas, atua como um antagonista da insulina. Eleva os níveis de glicose no sangue estimulando a glicogenólise hepática e a gliconeogênese em resposta à demanda energética.
• Hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH): Produzido por neurônios hipotalâmicos, ele ativa especificamente o receptor GHRH (GHRHR) nos somatotrofos da hipófise, promovendo significativamente a síntese e a liberação do hormônio do crescimento.

4.2 Peptídeos Antimicrobianos (AMPs)​​

Peptídeos antimicrobianos são uma classe de peptídeos de pequenas moléculas (por exemplo, peptídeos antimicrobianos catiônicos) com atividades antibacterianas, antivirais e até mesmo antifúngicas de amplo espectro. Eles são amplamente distribuídos entre organismos vivos e servem como moléculas efetoras-chave do sistema imunológico inato. O mecanismo antimicrobiano primário envolve sua estrutura anfipática, que tem como alvo as membranas celulares microbianas carregadas negativamente, levando à formação de poros transmembrana ou à ruptura da integridade da bicamada lipídica. Isso causa desequilíbrio iônico e vazamento de conteúdo intracelular, resultando, em última análise, na morte do patógeno. Essas moléculas exibem fortes efeitos inibitórios não apenas contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, mas também contra fungos, vírus envelopados (como HIV e HSV) e até mesmo células tumorais.

• Defensinas: Uma família de peptídeos catiônicos ricos em cisteína, amplamente encontrados em fungos, plantas e animais. Em mamíferos, são expressos principalmente em tecidos epiteliais (p. ex., pele e mucosa) e células imunes mieloides (p. ex., neutrófilos), onde desempenham um papel crucial na defesa contra a invasão de patógenos. As defensinas possuem atividade bactericida direta e representam um importante grupo de peptídeos antimicrobianos.
• Revistas: Uma família de peptídeos antimicrobianos catiônicos isolados pela primeira vez em 1987 por Zasloff et al. da pele da rã-de-unhas-africana (Xenopus laevis). Eles exibem atividade antimicrobiana de amplo espectro. A família consiste em dois peptídeos intimamente relacionados, cada um com 23 aminoácidos de comprimento, diferindo por apenas duas substituições de aminoácidos. As magaininas são eficazes contra vários microrganismos, incluindo bactérias Gram-negativas e Gram-positivas.
• Cécrops: Os primeiros peptídeos antimicrobianos animais descobertos, identificados em 1980 por Boman et al. na hemolinfa da mariposa Cecropia (Hyalophora cecropia). Tipicamente compostos por 34 a 39 resíduos de aminoácidos, eles podem formar estruturas alfa-helicoidais anfipáticas quase perfeitas. Posteriormente, peptídeos semelhantes à cecropina foram isolados de bichos-da-seda, vermes-chifres, moscas-das-frutas e moscas-da-varejeira. As cecropinas demonstram atividades antibacteriana, antifúngica, antiviral e antitumoral, bem como funções imunomoduladoras. Elas apresentam alta eficácia contra cepas bacterianas multirresistentes.

4.3 Neuropeptídeos​

Neuropeptídeos são moléculas peptídicas que facilitam a comunicação entre neurônios, atuando como substâncias bioativas endógenas encontradas principalmente no sistema nervoso e envolvidas em suas funções. Essas moléculas exibem múltiplos papéis de sinalização — atuando como neurotransmissores, neuro-hormônios, neuromoduladores e citocinas — e participam de complexas redes regulatórias fisiológicas subjacentes a diversos processos patológicos. Como foco central na pesquisa neurocientífica contemporânea, os neuropeptídeos não apenas estão amplamente distribuídos pelos sistemas nervosos central e periférico, mas também estão presentes em múltiplos órgãos do corpo, desempenhando papéis regulatórios fundamentais ao longo do desenvolvimento de um organismo.

Exemplos proeminentes incluem:

• Hipotalâmiconeuropeptídeos: Vasopressina (VP), Hormônio Liberador de Tireotropina (TRH), Hormônio Liberador de Corticotropina (CRH), Ocitocina (OT);
• Peptídeos cérebro-intestino: Substância P (SP), Peptídeo Intestinal Vasoativo (VIP), Glucagon, Insulina, Colecistocinina (CCK);
• Outros membros importantes: Angiotensina II, Peptídeo Relacionado ao Gene da Calcitonina (CGRP), Calcitonina, Neuropeptídeo Y (NPY), Peptídeo Natriurético Atrial (ANP), Peptídeo Natriurético Cerebral (BNP) e Galanina.

4.4 Peptídeos imunomoduladores

Peptídeos imunomoduladores são uma classe de moléculas peptídicas que regulam precisamente a resposta imune, modulando a atividade das células imunes e a secreção de citocinas. Eles podem ser derivados de diversas fontes, incluindo organismos e proteínas da dieta. Esses peptídeos contribuem para a homeostase da imunidade inata e adaptativa por meio de um mecanismo regulatório duplo (ativação/supressão imunológica), apresentando potencial significativo para aplicações em terapia antitumoral, estratégias anti-infecciosas e no tratamento de doenças autoimunes. Seus principais mecanismos de ação incluem ativação imunológica, imunossupressão e regulação das redes de citocinas. Peptídeos imunomoduladores de ocorrência natural, também conhecidos como peptídeos de defesa do hospedeiro, são substâncias semelhantes a peptídeos produzidas por organismos durante respostas defensivas contra patógenos exógenos ou outras entidades estranhas. Exemplos incluem:

• KAMP-19 humano: Um peptídeo rico em glicina descoberto no olho humano;
• Microcina:Secretado por Enterobacteriaceae no intestino, envolvido na regulação da imunidade intestinal;
• Peptídeos imunomoduladores placentários: Derivado de placentas de animais, aprovado como um novo medicamento veterinário — por exemplo, fator de transferência placentária de ovelha;
• Timosina: Proveniente de tecido de timo animal e aprovado pelo FDA dos EUA como imunoestimulante.

4.5 Outras categorias funcionais

Além disso, vários peptídeos exibem uma ampla gama de outras funções biológicas, como:

• Peptídeos Penetrantes Celulares (CPPs): Oligo/polipeptídeos curtos (tipicamente de 5 a 30 aminoácidos) capazes de atravessar eficientemente as barreiras da membrana celular. Facilitam a entrega intracelular de biomacromoléculas (p. ex., ácidos nucleicos, proteínas) e fármacos de pequenas moléculas por meio de mecanismos de endocitose ou perturbação da membrana, atuando como carreadores essenciais em novos sistemas de entrega de fármacos.
• Peptídeos antioxidantes: Peptídeos que eliminam radicais livres (ROS/RNS), inibem a peroxidação lipídica e reparam danos oxidativos. Sua atividade decorre de sequências ricas em aminoácidos redutores, como histidina e tirosina, apresentando potenciais aplicações no retardo do envelhecimento e na prevenção de doenças metabólicas.
• Peptídeos Inibidores de Enzimas: Peptídeos que inibem reversível ou irreversivelmente a atividade da enzima alvo, ligando-se especificamente a sítios ativos ou alostéricos. Com base em seus mecanismos, são classificados em:
• Peptídeos inibitórios competitivos: peptídeos inibidores da enzima conversora de angiotensina;
• Peptídeos reguladores alostéricos:por exemplo, peptídeos inibidores de catepsina;
• Peptídeos inibidores do tipo substrato suicida:por exemplo, inibidores irreversíveis de serina protease.
• Peptídeos transportadores:Estruturas peptídicas projetadas principalmente para aumentar a estabilidade, solubilidade ou direcionamento de moléculas conjugadas (por exemplo, peptídeos de ligação à albumina, peptídeos de ligação ao receptor de transferrina). Embora frequentemente não apresentem forte bioatividade intrínseca, são amplamente utilizadas na construção de agentes multifuncionais, como conjugados anticorpo-peptídeo (APCs) e conjugados peptídeo-fármaco (PDCs), por meio de conjugação química ou outras estratégias.

5. Modificação e Engenharia de Peptídeos​

As estratégias de modificação de peptídeos podem ser divididas em duas categorias: modificações pós-traducionais (PTM) derivadas biologicamente e modificações projetadas.

PTMrepresenta um mecanismo biológico fundamental que regula a conformação, a estabilidade e a transdução de sinal dos peptídeos. Peptídeos modificados pós-traducionalmente (PTM-Peptídeos) são produtos naturais de modificações enzimáticas em organismos vivos e estão diretamente envolvidos em vias de sinalização. Os tipos comuns incluem peptídeos glicosilados, peptídeos fosforilados, peptídeos acilados e peptídeos estabilizados por dissulfeto.

Peptídeos projetados, Por outro lado, são sistematicamente otimizados por meio de estratégias químicas — como substituição de D-aminoácidos, incorporação de aminoácidos não canônicos, PEGuilação e ciclização — para melhorar a estabilidade, a biodisponibilidade e as propriedades farmacológicas (por exemplo, o análogo de GLP-1 de ação prolongada, liraglutida). No desenvolvimento moderno de fármacos peptídicos, a modificação artificial tornou-se uma abordagem tecnológica fundamental para superar as limitações dos peptídeos naturais.

6.Conclusão

Em resumo, os peptídeos podem ser classificados por meio de uma variedade de lentes — incluindo conformação estrutural molecular, origem e métodos de produção, atividade funcional e biológica, composição de aminoácidos, bem como modificações e engenharia —, destacando sua complexidade e diversidade. Essas estruturas de classificação não apenas aprimoram nossa compreensão das características e funções dos peptídeos, mas também fornecem uma base teórica crucial para sua pesquisa e aplicação em diversos campos, como biomedicina e ciência dos materiais. Com os avanços contínuos na ciência e na tecnologia, nosso conhecimento sobre peptídeos continuará se aprofundando, e novos sistemas de classificação e resultados de pesquisas continuarão a surgir, impulsionando ainda mais a inovação e o desenvolvimento em disciplinas relacionadas a peptídeos.