Classificação sistemática e pesquisa aplicada de peptídeos

Os peptídeos são compostos formados por múltiplos aminoácidos ligados por ligações peptídicas, com pesos moleculares intermediários entre os aminoácidos individuais (monômeros) e as proteínas (macromoléculas). Eles servem como intermediários funcionais cruciais, fazendo a ponte entre os dois. Devido à sua diversidade estrutural, alta atividade biológica e flexibilidade de design, os peptídeos tornaram-se temas centrais de pesquisa na biomedicina moderna, ciência dos materiais, medicina de precisão, cosméticos e alimentos funcionais, entre outros campos. Dadas as vastas diferenças nos tipos, números, sequências e configurações espaciais dos aminoácidos que constituem os peptídeos, eles exibem uma variedade excepcionalmente rica de estruturas e propriedades. A classificação sistemática é essencial para o avanço da pesquisa e das aplicações dos peptídeos. Esta revisão resume os esquemas de classificação e as aplicações comuns dos peptídeos.

1. Classificação com base na composição de aminoácidos:

1.1 Classificação Quantitativa:

Oligopeptídeos:Normalmente, são compostos por 2 a 10 aminoácidos, também conhecidos como pequenos peptídeos ou peptídeos de baixo peso molecular, com um peso molecular geralmente inferior a 1000 Da.

Polipeptídeos:Geralmente se referem a cadeias compostas de 10 a aproximadamente 50 aminoácidos. Os polipeptídeos nessa faixa frequentemente retêm atividade biológica significativa, oferecendo maior flexibilidade de design e certo grau de estabilidade metabólica em comparação com as proteínas.

ProteínasGeralmente se referem a grandes cadeias moleculares compostas por mais de 50 aminoácidos, caracterizadas por estruturas complexas de ordem superior e diversas funcionalidades.

1.2 Classificação com base na configuração:

Peptídeos homoméricosCompostos pelo mesmo tipo de aminoácidos, como os peptídeos constituídos inteiramente de L-aminoácidos.

Peptídeos heteroméricosContêm aminoácidos de diferentes configurações (por exemplo, uma mistura de aminoácidos L e D) ou incorporam aminoácidos não naturais. Esses peptídeos frequentemente exibem atividades biológicas únicas e são de grande interesse no desenvolvimento de fármacos.

2.Classificação baseada na conformação estrutural molecular

2.1 Peptídeos Lineares:

A forma mais comum de peptídeos é aquela em que os aminoácidos são ligados em uma cadeia linear por meio de ligações peptídicas, com terminações amino e carboxila livres. A grande maioria dos peptídeos naturais e sintéticos se enquadra nessa categoria. Exemplos incluem a glutationa (um tripeptídeo) e a bradicinina (um nonapeptídeo), ambos existentes na forma linear.

2.2 Peptídeos Cíclicos:

Esses peptídeos formam uma estrutura de anel fechado, mais comumente por meio de uma ligação amida entre as extremidades N-terminal e C-terminal da cadeia principal do peptídeo. A ciclização também pode ser alcançada por meio de ligações covalentes entre cadeias laterais de aminoácidos (por exemplo, formação de ligações dissulfeto por resíduos de cisteína) ou entre uma cadeia lateral e a extremidade da cadeia principal. Essa configuração estrutural única confere maior estabilidade metabólica (resistência à degradação enzimática) e rigidez conformacional, o que facilita a formação de conformações espaciais específicas e sítios bioativos. Essas propriedades tornam os peptídeos cíclicos candidatos promissores para o desenvolvimento de fármacos.

Os peptídeos cíclicos naturais incluem:

• Gramicidina SGramicidina S: Um decapeptídeo cíclico canônico com estrutura de cadeia principal composta por dois segmentos pentapeptídicos idênticos ligados em orientação reversa. É um peptídeo cíclico antimicrobiano clássico produzido por Bacillus brevis via síntese não ribossômica. Durante sua biossíntese, a enzima leve ativa e tioesterifica a L-fenilalanina, que é subsequentemente convertida em D-fenilalanina, enquanto a enzima pesada ativa e tioesterifica a prolina, valina, ornitina e leucina. Os dois segmentos pentapeptídicos são então ciclizados por meio de etapas específicas. A gramicidina S rompe a integridade das membranas celulares bacterianas e exibe potente atividade contra bactérias Gram-positivas, possuindo significativa importância na pesquisa antimicrobiana.
• Ciclosporina AUm undecapeptídeo com estrutura ciclizada e modificações estruturais complexas. Atua como inibidor da calcineurina: ao entrar nas células, forma um complexo que se liga à calcineurina e a inibe, suprimindo assim a transcrição de citocinas como IL-2, IFN-γ e TNF-α e interferindo na ativação das células T. Como um imunossupressor representativo, é amplamente utilizado em transplantes de órgãos para prevenir a rejeição e no tratamento de certas doenças relacionadas ao sistema imunológico.
• ConotoxinasEssas são toxinas derivadas das glândulas de veneno de caramujos-cone marinhos (espécies de Conus), compostas por 7 a 41 ou mais resíduos de aminoácidos. Muitas conotoxinas exibem estruturas di- ou multicíclicas, tipicamente estabilizadas por duas ou mais ligações dissulfeto, com a amidação C-terminal também contribuindo comumente para a estabilidade estrutural. Elas têm como alvo específico vários subtipos de receptores de acetilcolina e outros neurotransmissores, bem como canais de sódio, potássio e cálcio, demonstrando alta potência biológica. Por exemplo, algumas conotoxinas produzem potentes efeitos analgésicos ao atuarem em receptores específicos do sistema nervoso, tornando-as altamente valiosas em pesquisas neurobiológicas e no desenvolvimento de fármacos.
• MicrocistinasMicrocistinas são uma classe de heptapeptídeos monocíclicos característicos que frequentemente incorporam aminoácidos não proteinogênicos. A estrutura cíclica é crucial para sua bioatividade, particularmente a hepatotoxicidade. Produzidas principalmente por cianobactérias, as microcistinas podem ser liberadas durante florações de algas em corpos d'água eutrofizados, representando riscos significativos para a vida aquática e a saúde humana.

3.Classificação com base na origem e no método de produção

3.1 Peptídeos Naturais

Uma ampla classe de peptídeos, amplamente presentes na natureza, são sintetizados naturalmente por organismos vivos (incluindo plantas, animais, microrganismos e humanos) e atuam como moléculas bioativas essenciais, desempenhando diversas funções fisiológicas. Exemplos incluem: o hormônio liberador de tireotrofina (TRH, um tripeptídeo) secretado pelo hipotálamo humano; a melitina (26 aminoácidos, com atividade antimicrobiana e hemolítica) do veneno de abelha; hormônios peptídicos clássicos como a oxitocina (um nonapeptídeo); a insulina (composta por 51 aminoácidos, classificada como um pequeno hormônio proteico); peptídeos neuroativos, incluindo a substância P (um neurotransmissor, 11 aminoácidos) e as encefalinas (envolvidas no alívio da dor, 5 aminoácidos); peptídeos de defesa do hospedeiro, como a cecropina (35–37 aminoácidos, antibacteriana) e as defensinas (aproximadamente 30–50 aminoácidos, com funções antimicrobianas e imunomoduladoras); bem como peptídeos imunomoduladores estrutural e funcionalmente diversos. Esses peptídeos naturais desempenham papéis indispensáveis ​​em inúmeros processos biológicos essenciais, incluindo crescimento e desenvolvimento, metabolismo, sinalização neural, resposta imune, mecanismos de defesa e resistência a infecções patogênicas.

3.2 Peptídeos Sintéticos

Peptídeos sintéticos químicosProduzidos artificialmente por meio de síntese de peptídeos em fase sólida (SPPS) ou síntese de peptídeos em fase líquida. Uma das principais vantagens dessa abordagem é o controle preciso sobre a sequência de aminoácidos e o comprimento da cadeia peptídica, tornando-a um dos principais métodos na descoberta de fármacos e na pesquisa de peptídeos.

Peptídeos recombinantesPeptídeos específicos produzidos por meio de técnicas de engenharia genética, expressos em sistemas microbianos (por exemplo, E. coli, levedura) ou culturas de células. Este método é adequado para peptídeos mais longos, sequências naturais ou peptídeos que requerem modificações específicas, como a insulina recombinante.

Peptídeos hidrolisados ​​enzimaticamenteProdutos obtidos pela hidrólise de fontes proteicas (como soja, leite ou colágeno) utilizando proteases, resultando em uma mistura de peptídeos de baixo peso molecular e aminoácidos com diversas sequências. Esses produtos são amplamente utilizados em alimentos funcionais, ingredientes cosméticos e suplementos nutricionais — exemplos incluem peptídeo de soro de leite hidrolisado e peptídeo de colágeno.

4. Classificação com base na função e atividade biológica (uma classificação básica)​

4.1 Hormônios Peptídicos

Os hormônios peptídicos são uma classe de moléculas sinalizadoras sintetizadas e secretadas por glândulas endócrinas ou células especializadas. Como reguladores cruciais do sistema endócrino, são transportados pela corrente sanguínea até células-alvo distantes. Lá, ligam-se a receptores de membrana específicos, iniciam a transdução de sinal intracelular e modulam com precisão uma ampla gama de processos fisiológicos, incluindo crescimento, desenvolvimento, metabolismo, reprodução e manutenção da homeostase.

Os membros representantes incluem:

• GrelinaAtua como um ligante endógeno para o receptor secretagogo do hormônio do crescimento (GHSR), estimulando eficazmente a secreção pulsátil do hormônio do crescimento pela hipófise anterior. Isso promove o crescimento ósseo linear (antes do fechamento epifisário) e o anabolismo proteico sistêmico.
• InsulinaA insulina é um hormônio proteico clássico composto por 51 aminoácidos, secretado pelas células β do pâncreas. Ela ativa a via de sinalização da tirosina quinase mediada pelo receptor de insulina (InsR), promovendo a captação e utilização de glicose em tecidos periféricos (como músculo esquelético e tecido adiposo), aumentando a síntese de glicogênio hepático e inibindo a gliconeogênese. É o único hormônio no corpo capaz de reduzir significativamente os níveis de glicose no sangue.
• GlucagonSecretado pelas células α do pâncreas, atua como um antagonista da insulina. Eleva os níveis de glicose no sangue estimulando a glicogenólise e a gliconeogênese hepáticas em resposta à demanda energética.
• Hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH)Produzido por neurônios hipotalâmicos, ele ativa especificamente o receptor do hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRHR) nas células somatotróficas da hipófise, promovendo acentuadamente a síntese e a liberação do hormônio do crescimento.

4.2 Peptídeos Antimicrobianos (AMPs)​​

Os peptídeos antimicrobianos são uma classe de peptídeos de pequenas moléculas (por exemplo, peptídeos antimicrobianos catiônicos) com amplo espectro de atividades antibacterianas, antivirais e até antifúngicas. Eles são amplamente distribuídos entre os organismos vivos e atuam como moléculas efetoras essenciais do sistema imunológico inato. O principal mecanismo antimicrobiano envolve sua estrutura anfipática, que se liga às membranas celulares microbianas carregadas negativamente, levando à formação de poros transmembranares ou à ruptura da integridade da bicamada lipídica. Isso causa desequilíbrio iônico e extravasamento do conteúdo intracelular, resultando, em última instância, na morte do patógeno. Essas moléculas exibem fortes efeitos inibitórios não apenas contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, mas também contra fungos, vírus envelopados (como o HIV e o HSV) e até mesmo células tumorais.

• DefensinasDefensinas são uma família de peptídeos catiônicos ricos em cisteína, amplamente encontrados em fungos, plantas e animais. Em mamíferos, são expressos principalmente em tecidos epiteliais (como pele e mucosas) e células imunes mieloides (como neutrófilos), onde desempenham um papel crucial na defesa contra a invasão de patógenos. As defensinas possuem atividade bactericida direta e representam um importante grupo de peptídeos antimicrobianos.
• MagainsMagaininas: Uma família de peptídeos antimicrobianos catiônicos isolados pela primeira vez em 1987 por Zasloff et al. da pele do sapo-de-unhas-africano (Xenopus laevis). Apresentam atividade antimicrobiana de amplo espectro. A família consiste em dois peptídeos intimamente relacionados, cada um com 23 aminoácidos, diferindo apenas por duas substituições de aminoácidos. As magaininas são eficazes contra diversos microrganismos, incluindo bactérias Gram-negativas e Gram-positivas.
• CecropsOs primeiros peptídeos antimicrobianos de origem animal descobertos foram identificados em 1980 por Boman et al. na hemolinfa da mariposa Cecropia (Hyalophora cecropia). Tipicamente compostos por 34 a 39 resíduos de aminoácidos, eles podem formar estruturas alfa-helicoidais anfipáticas quase perfeitas. Posteriormente, peptídeos semelhantes à cecropina foram isolados de bichos-da-seda, lagartas-do-tabaco, moscas-das-frutas e moscas-da-carne. As cecropinas demonstram atividades antibacterianas, antifúngicas, antivirais e antitumorais, além de funções imunomoduladoras. Elas exibem alta eficácia contra cepas bacterianas multirresistentes.

4.3 Neuropeptídeos

Os neuropeptídeos são moléculas peptídicas que facilitam a comunicação entre os neurônios, atuando como substâncias bioativas endógenas encontradas principalmente no sistema nervoso e envolvidas em suas funções. Essas moléculas exibem múltiplas funções de sinalização — funcionando como neurotransmissores, neuro-hormônios, neuromoduladores e citocinas — e participam de complexas redes regulatórias fisiológicas subjacentes a diversos processos patológicos. Como foco central na pesquisa neurocientífica contemporânea, os neuropeptídeos não apenas estão amplamente distribuídos pelos sistemas nervosos central e periférico, mas também estão presentes em múltiplos órgãos do corpo, desempenhando papéis regulatórios essenciais ao longo do desenvolvimento do organismo.

Exemplos notáveis ​​incluem:

• HipotalâmiconeuropeptídeosVasopressina (VP), Hormônio Liberador de Tireotropina (TRH), Hormônio Liberador de Corticotropina (CRH), Ocitocina (OT);
• Peptídeos cérebro-intestinoSubstância P (SP), Peptídeo Intestinal Vasoativo (VIP), Glucagon, Insulina, Colecistoquinina (CCK);
• Outros membros importantesAngiotensina II, peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP), calcitonina, neuropeptídeo Y (NPY), peptídeo natriurético atrial (ANP), peptídeo natriurético cerebral (BNP) e galanina.

4.4 Peptídeos Imunomoduladores

Os peptídeos imunomoduladores são uma classe de moléculas peptídicas que regulam com precisão a resposta imune, modulando a atividade das células imunes e a secreção de citocinas. Podem ser derivados de diversas fontes, incluindo organismos e proteínas alimentares. Esses peptídeos contribuem para a homeostase da imunidade inata e adaptativa por meio de um mecanismo regulatório duplo (ativação/supressão imune), apresentando um potencial significativo para aplicações em terapia antitumoral, estratégias anti-infecciosas e no tratamento de doenças autoimunes. Seus principais mecanismos de ação incluem ativação imune, supressão imune e regulação de redes de citocinas. Os peptídeos imunomoduladores naturais, também conhecidos como peptídeos de defesa do hospedeiro, são substâncias semelhantes a peptídeos produzidas por organismos durante respostas defensivas contra patógenos exógenos ou outras entidades estranhas. Exemplos incluem:

• KAMP-19 humanoUm peptídeo rico em glicina descoberto no olho humano;
• Microcina:Secretada por Enterobacteriaceae no intestino, envolvida na regulação da imunidade intestinal;
• Peptídeos imunomoduladores placentáriosDerivado de placentas animais, aprovado como um novo medicamento veterinário — por exemplo, fator de transferência placentária de ovelha;
• TimosinaObtido a partir de tecido tímico animal e aprovado pela FDA dos EUA como imunoestimulante.

4.5 Outras Categorias Funcionais

Além disso, numerosos peptídeos exibem uma ampla gama de outras funções biológicas, tais como:

• Peptídeos Penetrantes de Células (CPPs)Oligopeptídeos/polipeptídeos curtos (tipicamente de 5 a 30 aminoácidos) capazes de atravessar eficientemente as barreiras da membrana celular. Eles facilitam a entrega intracelular de biomacromoléculas (por exemplo, ácidos nucleicos, proteínas) e fármacos de pequenas moléculas por meio de mecanismos de endocitose ou perturbação da membrana, servindo como carreadores essenciais em novos sistemas de administração de fármacos.
• Peptídeos antioxidantesPeptídeos que eliminam radicais livres (ROS/RNS), inibem a peroxidação lipídica e reparam danos oxidativos. Sua atividade deriva de sequências ricas em aminoácidos redutores, como histidina e tirosina, apresentando aplicações potenciais no retardo do envelhecimento e na prevenção de doenças metabólicas.
• Peptídeos inibidores de enzimasPeptídeos que inibem a atividade de uma enzima alvo de forma reversível ou irreversível, ligando-se especificamente a sítios ativos ou alostéricos. Com base em seus mecanismos, são classificados em:
• Peptídeos inibidores competitivos: peptídeos inibidores da enzima conversora de angiotensina;
• Peptídeos reguladores alostéricos:Por exemplo, peptídeos inibidores de catepsina;
• peptídeos inibidores do tipo substrato suicida:Por exemplo, inibidores irreversíveis de serina protease.
• Peptídeos transportadores:Os peptídeos de estrutura são projetados principalmente para aumentar a estabilidade, a solubilidade ou o direcionamento de moléculas conjugadas (por exemplo, peptídeos de ligação à albumina, peptídeos de ligação ao receptor de transferrina). Embora frequentemente careçam de forte bioatividade intrínseca, são amplamente utilizados na construção de agentes multifuncionais, como conjugados anticorpo-peptídeo (APCs) e conjugados peptídeo-fármaco (PDCs), por meio de conjugação química ou outras estratégias.

5. Modificação e Engenharia de Peptídeos​

As estratégias de modificação de peptídeos podem ser divididas em duas categorias: modificações pós-traducionais (PTM) de origem biológica e modificações projetadas.

PTMRepresenta um mecanismo biológico fundamental que regula a conformação, a estabilidade e a transdução de sinal dos peptídeos. Os peptídeos modificados pós-traducionalmente (peptídeos PTM) são produtos naturais da modificação enzimática em organismos vivos e estão diretamente envolvidos em vias de sinalização. Os tipos comuns incluem peptídeos glicosilados, peptídeos fosforilados, peptídeos acilados e peptídeos estabilizados por ligações dissulfeto.

Peptídeos projetados, Por outro lado, são sistematicamente otimizados por meio de estratégias químicas — como a substituição de aminoácidos D, a incorporação de aminoácidos não canônicos, a PEGilação e a ciclização — para melhorar a estabilidade, a biodisponibilidade e as propriedades farmacológicas (por exemplo, o análogo de GLP-1 de longa duração, liraglutida). No desenvolvimento moderno de fármacos peptídicos, a modificação artificial tornou-se uma abordagem tecnológica fundamental para superar as limitações dos peptídeos naturais.

6. Conclusão

Em resumo, os peptídeos podem ser classificados sob diversas perspectivas — incluindo conformação estrutural molecular, origem e métodos de produção, atividade funcional e biológica, composição de aminoácidos, bem como modificações e engenharia —, o que evidencia sua complexidade e diversidade. Essas estruturas de classificação não apenas aprimoram nossa compreensão das características e funções dos peptídeos, mas também fornecem uma base teórica fundamental para sua pesquisa e aplicação em inúmeros campos, como biomedicina e ciência dos materiais. Com os avanços contínuos da ciência e da tecnologia, nosso conhecimento sobre peptídeos continuará a se aprofundar, e novos sistemas de classificação e resultados de pesquisa continuarão a surgir, impulsionando ainda mais a inovação e o desenvolvimento em disciplinas relacionadas a peptídeos.