Синтез пептидов

Сегодня мы представляем важную работу группы профессора Хироаки Суги из Токийского университета, опубликованную в журнале Angewandte Chemie International Edition под названием «Рибосомальный синтез топологически определенных бициклических пептидов с тиоизоиндольным мостиком». В этом исследовании разработана новая стратегия синтеза бициклических пептидов на основе тиоизоиндольного мостика. Используя в качестве инициатора трансляции аминокислоту 2-никотиноилбензальдегида, защищенную семикарбазоном (Ac-Ala(NtBA)Sc-CME), ее эффективно включали в пептидные цепи с помощью гибкой системы трансляции in vitro (FIT). Затем мягкая обработка кислотой инициировала внутримолекулярную реакцию бициклизации, успешно создавая структурно точные бициклические пептиды. Этот метод полностью совместим с технологией мРНК-дисплея, предоставляя мощную платформу для создания крупномасштабных, топологически определенных библиотек бициклических пептидов для разработки лекарств.

Сегодня мы делимся важными результатами исследований, опубликованными в журнале Science Advances китайской научной группой. В исследовании описывается новая технология биоконъюгации, селективная к цистеину (Cys), основанная на модульном 1,3,5-триазиновом каркасе — триазин-пиридиниевой химии (TPC). Эта работа отвечает острой необходимости в селективных к Cys реагентах с более высокой стабильностью для терапевтических применений, таких как конъюгаты антител с лекарственными препаратами (ADC). Путем систематических структурных модификаций и вычислительных исследований группа оптимизировала реагент, способный обеспечить почти количественное мечение Cys (>95% выхода) в физиологических условиях (pH 7,4), эффективно подавляя при этом реактивность по отношению к тирозину (Tyr), преодолевая ограничения ранних зондов TPC. Исследование продемонстрировало его хорошую совместимость с различными пептидами и белками, включая терапевтическое антитело трастузумаб, и показало его потенциал в создании ADC. Оптимизированный метод мечения обеспечивает превосходную стабильность конъюгатов в биологической среде, подчеркивая практическую ценность этого подхода.

Сегодня мы представляем важную исследовательскую статью, опубликованную в журнале Organic Process Research & Development командой Томохиро Хаттори и Хисаши Ямамото из Центра пептидной науки Университета Тюбу, Япония. В этом исследовании, направленном на решение давних проблем традиционного синтеза пептидов, таких как чрезмерное использование добавок, образование побочных продуктов и сложность процесса, была разработана новая стратегия синтеза в проточной химии на основе пентафторфениловых (Pfp) эфиров. Суть этого метода заключается в использовании высокой реакционной способности и стабильности Pfp-эфиров для достижения эффективной и быстрой конденсации со стехиометрическими эфирами аминокислот, включая сложные N-метил-аминокислотные эфиры, без использования каких-либо добавок. В ходе исследования также была создана система непрерывного потока, интегрированная с полимером DBU для онлайн-депротекции, что позволило успешно осуществить последовательную сборку дипептидов в пентапептиды (включая биоактивные последовательности, такие как лей-энкефалин и тимопентин). Продукты были получены с высокой чистотой, а система обеспечила автоматизированный, длительный синтез в граммовом масштабе. Данная работа предлагает совершенно новое решение для разработки экологически чистых, эффективных и масштабируемых производственных процессов для пептидных фармацевтических препаратов.

Сегодня мы представляем важную исследовательскую статью группы под руководством Линь Дуна, опубликованную в журнале Organic Letters. В этой работе рассматриваются проблемы, связанные с высокой стоимостью и громоздкими процедурами твердофазного синтеза пептидов (ТФСП) для пептидного препарата Тирзепатид (новый агонист двойного действия для лечения диабета 2 типа и ожирения), путем разработки новой стратегии жидкофазного синтеза пептидов (ЖФСП) с использованием гидрофобных меток. Этот метод вводит растворимые гидрофобные метки (TAGa и TAGb), используя их уникальные свойства растворимости для достижения эффективного разделения, что значительно сокращает количество отходов аминокислот и растворителей. Он также использует стратегию двойной защиты (Cbz/Fmoc) лизина для точного контроля сборки боковых цепей, в конечном итоге успешно синтезируя 39-аминокислотный Тирзепатид с высоким выходом. Эта работа предлагает новый подход к экологичному и экономичному крупномасштабному производству сложных пептидных препаратов.

Сегодня мы представляем вашему вниманию важное исследование группы под руководством Синьсяна Лэя из Ланьчжоуского университета, опубликованное в журнале Angewandte Chemie International Edition. Эта работа знаменует собой первое применение тиол-енной фотоклик-химии для эффективной бициклизации незащищенных пептидов, что позволило разработать новый быстрый, высокоселективный и биосовместимый метод. Исследователи искусно использовали недорогой и легкодоступный триалкеновый сшивающий агент TAIC. При активации видимым светом циклизация завершается всего за 6 минут. Они успешно интегрировали это с технологией фагового дисплея для создания генетически кодированной библиотеки бициклических пептидов, проводя скрининг новых лигандов со сверхвысокой субмикромолярной аффинностью к важному целевому белку — циклофилину А. Это исследование предоставляет мощную и универсальную новую платформу для открытия лекарственных препаратов на основе пептидов с ограниченной подвижностью.

Сегодня мы представляем вашему вниманию важное исследование, проведенное командой профессора Пин Вана из Шанхайского университета Цзяотун и опубликованное в журнале Angewandte Chemie International Edition. В этом исследовании рассматривается ключевая задача селективной защиты и дезащиты цистеина (Cys) в химическом синтезе белков, разрабатывается новая стратегия «защиты/дезащиты» на основе пиколила (Pic). Благодаря простому контролю pH и длины волны, эта работа обеспечивает эффективную, ортогональную защиту остатков Cys. Она успешно применена для синтеза сложных белков, таких как интерлейкин-4 (IL-4) и фактор некроза опухолей-α (TNF-α), предоставляя инновационный инструмент для точной модификации и синтеза белков.

Сегодня мы делимся важными результатами исследования, проведенного командой Чжэнбяо Чжана и опубликованного в журнале Angewandte Chemie International Edition. В этом исследовании успешно синтезированы катионные полипептидные аналоги, содержащие объемные хиральные боковые цепи, с помощью инновационной стратегии двойной самоподдерживающейся полимеризации с раскрытием кольца. Вопреки общепринятому мнению, эти катионные полипептиды не только не нарушали спиральную структуру, но и образовывали исключительно стабильные спирали, подобные полипролину типа I. Эта работа бросает вызов традиционной парадигме о том, что «катионные боковые цепи неизбежно дестабилизируют спирали», и открывает новые возможности для разработки передовых функциональных полимеров, сочетающих низкую токсичность и высокую эффективность клеточного поглощения.

Сегодня мы представляем исследовательскую статью, подготовленную командами Дэвида Бейкера и Гаурава Бхардваджа и опубликованную в журнале Nature Chemical Biology. В этом исследовании разработан RFpeptides — генеративный конвейер искусственного интеллекта на основе шумоподавления и диффузии, позволяющий создавать макроциклические пептиды de novo путем интеграции сети предсказания структуры RoseTTAFold2 (RF2) и структуры генерации белковых остовов RFdiffusion. В этой работе впервые достигнуто точное проектирование высокоаффинных макроциклических пептидных связывающих агентов, нацеленных на множество белковых мишеней, что подтверждено рентгеновской кристаллографией, демонстрирующей высокое соответствие между спроектированными и экспериментальными структурами (среднеквадратичное отклонение Cα

Сегодня мы представляем исследовательскую статью, подготовленную командой Сезара де ла Фуэнте-Нуньеса и опубликованную в журнале Cell Biomaterials. В этом исследовании была разработана генеративная платформа искусственного интеллекта под названием AMP-Diffusion, которая позволяет создавать антимикробные пептиды (АМП) de novo путем интеграции моделей скрытой диффузии и моделей белкового языка (pLM). Эта работа генерирует функциональные пептиды непосредственно из пространства встраивания ESM-2 без необходимости предопределенных мотивов или структурных априорных данных. Экспериментальная проверка показала, что 76% сгенерированных пептидов обладают широким спектром антимикробной активности (включая активность против мультирезистентных бактерий), при этом их эффективность in vivo сопоставима со стандартными антибиотиками, что обеспечивает масштабируемый, рациональный инструмент проектирования для решения проблемы антибиотикорезистентности.

Сегодня мы представляем исследовательскую статью, написанную командой Эвы Щурек и опубликованную в журнале Nature Communications. В этом исследовании была разработана глубокая генеративная модель под названием HydrAMP, условный вариационный автокодировщик (cVAE), который генерирует новые антимикробные пептиды (АМП) с высокой антимикробной активностью путем обучения непрерывным низкоразмерным представлениям пептидов. Эта работа является первой, в которой удалось контролируемо генерировать аналоги известных активных/неактивных пептидов, а исключительные антибактериальные эффекты сгенерированных пептидов были подтверждены экспериментальными исследованиями. Она предоставляет мощный вычислительный инструмент для решения глобального кризиса антимикробной резистентности.