Sinteza e Peptideve

Sot, ne ndajmë një hulumtim të rëndësishëm nga ekipi i Profesor Hiroaki Suga në Universitetin e Tokios, të botuar në Angewandte Chemie International Edition, të titulluar "Sinteza Ribosomale e Peptideve Biciklike të Lidhura me Tioizoindol të Përcaktuara Topologjikisht". Ky studim zhvilloi një strategji të re sintetike për peptidet biciklike bazuar në lidhjen me tioizoindol. Duke projektuar një aminoacid 2-nikotinoilbenzaldehid të mbrojtur nga gjysmëkarbazoni (Ac-Ala(NtBA)Sc-CME) si iniciator përkthimi, ai u përfshi në mënyrë efikase në zinxhirët peptidikë duke përdorur një sistem fleksibël in vitro përkthimi (FIT). Më pas, një trajtim i butë me acid shkaktoi një reaksion biciklizimi intramolekular, duke ndërtuar me sukses peptide biciklike strukturalisht të sakta. Kjo metodë është plotësisht e pajtueshme me teknologjinë e shfaqjes së mRNA-së, duke ofruar një platformë të fuqishme për ndërtimin e bibliotekave të peptideve biciklike në shkallë të gjerë, të përcaktuara topologjikisht, për zbulimin e barnave.

Sot ndajmë gjetje të rëndësishme kërkimore të botuara në Science Advances nga një ekip shkencor kinez. Studimi raporton një teknologji të re biokonjugimi selektiv të cisteinës (Cys) bazuar në një skelë modulare 1,3,5-triazine - Triazine-Pyridinium Chemistry (TPC). Ky punim adreson nevojën kritike për reagentë selektivë Cys me stabilitet më të lartë në aplikime terapeutike siç janë konjugatet antitrup-ilaç (ADC). Përmes modifikimeve sistematike strukturore dhe studimeve kompjuterike, ekipi optimizoi një reagent të aftë për të arritur etiketimin pothuajse sasior të Cys (rendiment >95%) në kushte fiziologjike (pH 7.4), ndërsa shtypte në mënyrë efektive reaktivitetin ndaj tirozinës (Tyr), duke kapërcyer kufizimet e sondave të hershme TPC. Studimi demonstroi përputhshmërinë e tij të mirë me peptide dhe proteina të ndryshme, duke përfshirë antitrupin terapeutik trastuzumab, dhe shfaqi potencialin e tij në ndërtimin e ADC-ve. Metoda e optimizuar e etiketimit siguron stabilitet të shkëlqyer të konjugateve në mjedise biologjike, duke theksuar vlerën praktike të aplikimit të kësaj qasje.

Sot, ndajmë një artikull të rëndësishëm kërkimor të botuar në Organic Process Research & Development nga ekipi i Tomohiro Hattori dhe Hisashi Yamamoto nga Qendra e Shkencës së Peptideve në Universitetin Chubu, Japoni. Duke iu drejtuar sfidave të vjetra në sintezën tradicionale të peptideve, siç janë përdorimi i tepërt i aditivëve, gjenerimi i nënprodukteve dhe kompleksiteti i procesit, ky studim zhvilloi një strategji të re të sintezës së kimisë së rrjedhës bazuar në esteret pentafluorofenil (Pfp). Thelbi i kësaj metode qëndron në shfrytëzimin e reaktivitetit të lartë dhe stabilitetit të estereve Pfp për të arritur kondensim efikas dhe të shpejtë me esteret stekiometrike të aminoacideve - duke përfshirë esteret shumë sfiduese të aminoacideve N-metil - pa kërkuar ndonjë aditiv. Hulumtimi krijoi më tej një sistem rrjedhjeje të vazhdueshme të integruar me një polimer DBU për deproteksion online, duke realizuar me sukses montimin sekuencial nga dipeptidet në pentapeptide (duke përfshirë sekuencat bioaktive si Leu-enkefalina dhe timopentina). Produktet u morën me pastërti të lartë, dhe sistemi mundësoi sintezën e automatizuar dhe me kohëzgjatje të gjatë në një shkallë grami. Kjo punë ofron një zgjidhje krejt të re për zhvillimin e proceseve të prodhimit ekologjik, efikas dhe të shkallëzueshëm për produktet farmaceutike me peptide.

Sot, ndajmë një artikull të rëndësishëm kërkimor nga ekipi i udhëhequr nga Lin Dong, të botuar në Organic Letters. Ky punim trajton pengesat e procedurave me kosto të lartë dhe të vështira në sintezën e peptideve në fazë të ngurtë (SPPS) për ilaçin peptidik Tirzepatide (një agonist i ri me dy shënjestra për trajtimin e diabetit të tipit 2 dhe obezitetit) duke zhvilluar një strategji të re të sintezës së peptideve në fazë të lëngshme me ndihmën e etiketës hidrofobike (LPPS). Kjo metodë prezanton etiketa hidrofobike të tretshme (TAGa dhe TAGb), duke shfrytëzuar vetitë e tyre unike të tretshmërisë për të arritur ndarje efikase, duke zvogëluar ndjeshëm mbetjet e aminoacideve dhe tretësve. Ajo gjithashtu përdor një strategji mbrojtjeje të dyfishtë (Cbz/Fmoc) mbi lizinë për të kontrolluar me saktësi montimin e zinxhirit anësor, duke sintetizuar në fund me sukses Tirzepatiden me 39 aminoacide me rendiment të lartë. Ky punim ofron një qasje të re për prodhimin e gjelbër dhe ekonomik në shkallë të gjerë të barnave komplekse peptide.

Sot, ndajmë me ju një hulumtim të rëndësishëm nga ekipi i udhëhequr nga Xinxiang Lei i Universitetit Lanzhou, botuar në Angewandte Chemie International Edition. Ky punim shënon aplikimin e parë të kimisë fotoklik të tiol-enit në biciklizimin efikas të peptideve të pambrojtura, duke zhvilluar një metodë të re të shpejtë, shumë selektive dhe shumë biokompatibile. Studiuesit përdorën me zgjuarsi lidhësin kryqëzues tri-alken TAIC, i cili është i lirë dhe lehtësisht i disponueshëm. Nën aktivizimin e dritës së dukshme, ciklizimi përfundon në vetëm 6 minuta. Ata e integruan me sukses këtë me teknologjinë e shfaqjes së fagut për të ndërtuar një bibliotekë peptidesh biciklike të koduar gjenetikisht, duke shqyrtuar për ligandë të rinj me afinitet ultra të lartë nën-mikromolar për objektivin e rëndësishëm të ilaçit, ciklofilinën A. Ky studim ofron një platformë të re të fuqishme dhe të gjithanshme për zbulimin e barnave me peptide të kufizuara.

Sot, ndajmë me ju një hulumtim të rëndësishëm të udhëhequr nga ekipi i Profesor Ping Wang në Universitetin Shanghai Jiao Tong, të botuar në Angewandte Chemie International Edition. Ky studim trajton sfidën kryesore të mbrojtjes selektive dhe çmbrojtjes së cisteinës (Cys) në sintezën kimike të proteinave, duke zhvilluar një strategji të re të mbylljes/çlirimit të bazuar në pikolil (Pic). Përmes kontrollit të thjeshtë të pH-it dhe gjatësisë së valës, kjo punë arrin mbrojtje efikase dhe ortogonale të mbetjeve Cys. Është aplikuar me sukses në sintezën e proteinave komplekse si Interleukina-4 (IL-4) dhe Faktori i Nekrozës së Tumorit-α (TNF-α), duke ofruar një mjet inovativ për modifikimin dhe sintezën e saktë të proteinave.

Sot, ne ndajmë një hulumtim të rëndësishëm të udhëhequr nga ekipi i Zhengbiao Zhang, të botuar në Angewandte Chemie International Edition. Ky studim sintetizoi me sukses imitime të polipeptoideve kationike që mbajnë zinxhirë anësorë kiralë të mëdhenj nëpërmjet një strategjie inovative të polimerizimit të dyfishtë të vetë-promovuar me hapjen e unazave. Ndryshe nga kuptimi konvencional, këto polipeptoide kationike jo vetëm që nuk e prishën strukturën helikoidale, por përkundrazi formuan helika jashtëzakonisht të qëndrueshme, të ngjashme me poliprolinën e tipit I. Kjo punë sfidon paradigmën tradicionale që "zinxhirët anësorë kationikë në mënyrë të pashmangshme destabilizojnë helikat" dhe hap rrugë të reja për hartimin e polimereve funksionale të përparuara që kombinojnë toksicitet të ulët dhe efikasitet të lartë të thithjes qelizore.

Sot, ndajmë një artikull kërkimor të udhëhequr nga ekipet e David Baker dhe Gaurav Bhardwaj, të botuar në Nature Chemical Biology. Ky studim zhvilloi RFpeptides, një tubacion gjenerues AI bazuar në difuzion për heqjen e zhurmës që mundëson projektimin de novo të peptideve makrociklike duke integruar rrjetin e parashikimit të strukturës RoseTTAFold2 (RF2) dhe kornizën e gjenerimit të shtyllës kurrizore të proteinave RFdiffusion. Kjo punë arrin, për herë të parë, projektimin e saktë të lidhësve të peptideve makrociklike me afinitet të lartë që synojnë objektiva të shumëfishta proteinash, të validuara nga kristalografia me rreze X që tregon përputhje të lartë midis strukturave të projektuara dhe eksperimentale (Cα RMSD

Sot, ndajmë një artikull kërkimor të udhëhequr nga ekipi i Cesar de la Fuente-Nunez, të botuar në Cell Biomaterials. Ky studim zhvilloi një platformë gjeneruese të inteligjencës artificiale të quajtur AMP-Diffusion, e cila mundëson projektimin de novo të peptideve antimikrobike (AMP) duke integruar modele të difuzionit latent dhe modele të gjuhës së proteinave (pLM). Kjo punë gjeneron peptide funksionale direkt nga hapësira e ngulitjes ESM-2 pa kërkuar motive të paracaktuara ose paraprake strukturore. Validimi eksperimental tregoi se 76% e peptideve të gjeneruara shfaqin aktivitet antimikrobik me spektër të gjerë (duke përfshirë kundër baktereve rezistente ndaj shumë ilaçeve), me efikasitet in vivo të krahasueshëm me antibiotikët standardë, duke ofruar një mjet të shkallëzueshëm dhe racional të projektimit për të adresuar krizën e rezistencës ndaj antibiotikëve.

Sot, ndajmë një artikull kërkimor të udhëhequr nga ekipi i Ewa Szczurek, të botuar në Nature Communications. Ky studim zhvilloi një model të thellë gjenerues të quajtur HydrAMP, një autoenkodues variacional i kushtëzuar (cVAE) që gjeneron peptide të reja antimikrobike (AMP) me aktivitet të lartë antimikrobik duke mësuar përfaqësime të vazhdueshme me dimensione të ulëta të peptideve. Ky punim është i pari që arrin gjenerimin e kontrollueshëm të analogëve të peptideve të njohura aktive/joaktive, me efektet e jashtëzakonshme antibakteriale të peptideve të gjeneruara të validuara përmes eksperimenteve në laboratorin e lagësht. Ai ofron një mjet të fuqishëm kompjuterik të projektimit për të adresuar krizën globale të rezistencës antimikrobike.