Peptidsyntes

Idag delar vi med oss ​​av viktig forskning från professor Hiroaki Sugas team vid Tokyos universitet, publicerad i Angewandte Chemie International Edition, med titeln "Ribosomal Synthesis of Topologically Defined Thioisoindole-Bridged Bicyclic Peptides". Denna studie utvecklade en ny syntetisk strategi för bicykliska peptider baserad på tioisoindolbryggning. Genom att designa en semikarbazon-skyddad 2-nikotinoylbensaldehydaminosyra (Ac-Ala(NtBA)Sc-CME) som translationsinitiator, införlivades den effektivt i peptidkedjor med hjälp av ett flexibelt in vitro-translationssystem (FIT). Därefter utlöste en mild syrabehandling en intramolekylär bicykliseringsreaktion, vilket framgångsrikt konstruerade strukturellt precisa bicykliska peptider. Denna metod är helt kompatibel med mRNA-displayteknik och ger en kraftfull plattform för att bygga storskaliga, topologiskt definierade bicykliska peptidbibliotek för läkemedelsutveckling.

Idag delar vi viktiga forskningsresultat publicerade i Science Advances av ett kinesiskt forskarteam. Studien rapporterar en ny cystein (Cys)-selektiv biokonjugeringsteknik baserad på en modulär 1,3,5-triazin-struktur – Triazin-Pyridinium Chemistry (TPC). Detta arbete adresserar det kritiska behovet av Cys-selektiva reagens med högre stabilitet i terapeutiska tillämpningar såsom antikropps-läkemedelskonjugat (ADC). Genom systematiska strukturella modifieringar och beräkningsstudier optimerade teamet ett reagens som kan uppnå nästan kvantitativ märkning av Cys (>95 % utbyte) under fysiologiska förhållanden (pH 7,4), samtidigt som det effektivt undertrycker reaktivitet mot tyrosin (Tyr), vilket övervinner begränsningarna hos tidiga TPC-prober. Studien visade dess goda kompatibilitet med olika peptider och proteiner, inklusive den terapeutiska antikroppen trastuzumab, och visade dess potential för att konstruera ADC. Den optimerade märkningsmetoden säkerställer utmärkt stabilitet hos konjugaten i biologiska miljöer, vilket belyser det praktiska tillämpningsvärdet av denna metod.

Idag delar vi en viktig forskningsartikel publicerad i Organic Process Research & Development av teamet bestående av Tomohiro Hattori och Hisashi Yamamoto från Peptide Science Center vid Chubu University, Japan. Denna studie tar itu med långvariga utmaningar inom traditionell peptidsyntes, såsom överdriven användning av tillsatser, biproduktgenerering och processkomplexitet, och utvecklade en ny flödeskemi-syntesstrategi baserad på pentafluorofenyl (Pfp)-estrar. Kärnan i denna metod ligger i att utnyttja den höga reaktiviteten och stabiliteten hos Pfp-estrar för att uppnå effektiv, snabb kondensation med stökiometriska aminosyraestrar – inklusive de mycket utmanande N-metylaminosyraestrarna – utan att kräva några tillsatser. Forskningen etablerade vidare ett kontinuerligt flödessystem integrerat med en DBU-polymer för online-avskyddning, vilket framgångsrikt genomförde den sekventiella monteringen från dipeptider till pentapeptider (inklusive bioaktiva sekvenser som Leu-enkefalin och tymopentin). Produkterna erhölls med hög renhet, och systemet möjliggjorde automatiserad, långvarig syntes på gramskala. Detta arbete ger en helt ny lösning för att utveckla gröna, effektiva och skalbara tillverkningsprocesser för peptidläkemedel.

Idag delar vi en viktig forskningsartikel från teamet lett av Lin Dong, publicerad i Organic Letters. Detta arbete tar itu med flaskhalsarna i högkostnads- och besvärliga procedurer inom fastfaspeptidsyntes (SPPS) för peptidläkemedlet Tirzepatide (en ny dubbelmålsagonist för behandling av typ 2-diabetes och fetma) genom att utveckla en ny hydrofob taggassisterad strategi för vätskefaspeptidsyntes (LPPS). Denna metod introducerar lösliga hydrofoba taggar (TAGa och TAGb) och utnyttjar deras unika löslighetsegenskaper för att uppnå effektiv separation, vilket avsevärt minskar aminosyror och lösningsmedelsavfall. Den använder också en dubbelskyddande (Cbz/Fmoc) strategi på lysin för att exakt kontrollera sidokedjemontering, vilket slutligen framgångsrikt syntetiserar 39-aminosyrornas Tirzepatide med högt utbyte. Detta arbete ger en ny metod för grön och ekonomisk storskalig produktion av komplexa peptidläkemedel.

Idag delar vi med oss ​​av viktig forskning från teamet lett av Xinxiang Lei vid Lanzhou University, publicerad i Angewandte Chemie International Edition. Detta arbete markerar den första tillämpningen av tiol-en-fotoklickkemi för effektiv bicyklisering av oskyddade peptider, och utvecklar en snabb, mycket selektiv och mycket biokompatibel ny metod. Forskarna använde på ett sinnrikt sätt den billiga och lättillgängliga tri-alken-tvärbindaren TAIC. Under synligt ljusaktivering slutförs cykliseringen på bara 6 minuter. De integrerade framgångsrikt detta med fagdisplayteknik för att konstruera ett genetiskt kodat bicykliskt peptidbibliotek, och screenade för nya ligander med ultrahög submikromolär affinitet för det viktiga läkemedelsmålet cyklofilin A. Denna studie ger en kraftfull och mångsidig ny plattform för upptäckten av begränsade peptidläkemedel.

Idag delar vi med oss ​​av viktig forskning ledd av professor Ping Wangs team vid Shanghai Jiao Tong University, publicerad i Angewandte Chemie International Edition. Denna studie tar upp den centrala utmaningen med selektivt skydd och avskyddande av cystein (Cys) i proteinkemisk syntes och utvecklar en ny pikolyl (Pic)-baserad strategi för att ta bort/avskala proteiner. Genom enkel pH- och våglängdskontroll uppnår detta arbete ett effektivt, ortogonalt skydd av Cys-rester. Det har framgångsrikt tillämpats på syntesen av komplexa proteiner som interleukin-4 (IL-4) och tumörnekrosfaktor-α (TNF-α), vilket ger ett innovativt verktyg för exakt proteinmodifiering och syntes.

Idag delar vi med oss ​​av betydande forskning ledd av Zhengbiao Zhangs team, publicerad i Angewandte Chemie International Edition. Denna studie syntetiserade framgångsrikt katjoniska polypeptoida mimiker med skrymmande kirala sidokedjor via en innovativ dubbel självpromoterande ringöppnande polymerisationsstrategi. I motsats till vad man tror störde dessa katjoniska polypeptoider inte bara den spiralformade strukturen utan bildade istället exceptionellt stabila, polyprolin typ I-liknande helixar. Detta arbete utmanar det traditionella paradigmet att "katjoniska sidokedjor oundvikligen destabiliserar helixar" och öppnar nya vägar för att designa avancerade funktionella polymerer som kombinerar låg toxicitet och hög cellulär upptagseffektivitet.

Idag delar vi en forskningsartikel ledd av teamen David Baker och Gaurav Bhardwaj, publicerad i Nature Chemical Biology. Denna studie utvecklade RFpeptides, en brusreducerande diffusionsbaserad generativ AI-pipeline som möjliggör de novodesign av makrocykliska peptider genom att integrera RoseTTAFold2 (RF2) strukturprediktionsnätverket och RFdiffusionsprotein-ryggradsgenereringsramverket. Detta arbete uppnår, för första gången, den exakta designen av högaffinitets makrocykliska peptidbindare som riktar sig mot flera proteinmål, validerad genom röntgenkristallografi som visar hög överensstämmelse mellan de designade och experimentella strukturerna (Cα RMSD

Idag delar vi en forskningsartikel ledd av Cesar de la Fuente-Nunez team, publicerad i Cell Biomaterials. Denna studie utvecklade en generativ artificiell intelligens-plattform med namnet AMP-Diffusion, som möjliggör de novodesign av antimikrobiella peptider (AMP) genom att integrera latenta diffusionsmodeller och proteinspråksmodeller (pLM). Detta arbete genererar funktionella peptider direkt från ESM-2-inbäddningsutrymmet utan att kräva fördefinierade motiv eller strukturella priors. Experimentell validering visade att 76 % av de genererade peptiderna uppvisar bredspektrum antimikrobiell aktivitet (inklusive mot multiresistenta bakterier), med in vivo-effekt jämförbar med standardantibiotika, vilket ger ett skalbart, rationellt designverktyg för att hantera antibiotikaresistenskrisen.

Idag delar vi en forskningsartikel ledd av Ewa Szczureks team, publicerad i Nature Communications. Denna studie utvecklade en djupgående generativ modell med namnet HydrAMP, en villkorlig variationell autokodare (cVAE) som genererar nya antimikrobiella peptider (AMP) med hög antimikrobiell aktivitet genom att lära sig kontinuerliga lågdimensionella representationer av peptider. Detta arbete är det första som uppnår kontrollerbar generering av analoger av kända aktiva/inaktiva peptider, med de exceptionella antibakteriella effekterna av de genererade peptiderna validerade genom våtlaboratorieexperiment. Det tillhandahåller ett kraftfullt beräkningsverktyg för att hantera den globala antimikrobiella resistenskrisen.