การสังเคราะห์เปปไทด์

วันนี้ เราขอนำเสนอผลงานวิจัยที่สำคัญจากทีมของศาสตราจารย์ฮิโรอากิ ซูกะ แห่งมหาวิทยาลัยโตเกียว ซึ่งตีพิมพ์ในวารสาร Angewandte Chemie International Edition ในชื่อเรื่อง "การสังเคราะห์เปปไทด์ไบไซคลิกที่มีโครงสร้างกำหนดโดยไทโอไอโซอินโดลด้วยไรโบโซม" งานวิจัยนี้ได้พัฒนาวิธีการสังเคราะห์ใหม่สำหรับเปปไทด์ไบไซคลิกโดยใช้ไทโอไอโซอินโดลเป็นตัวเชื่อม โดยการออกแบบกรดอะมิโน 2-นิโคติโนอิลเบนซาลดีไฮด์ที่ป้องกันด้วยเซมิคาร์บาโซน (Ac-Ala(NtBA)Sc-CME) เป็นตัวเริ่มต้นการแปลรหัส และสามารถนำไปรวมเข้ากับสายเปปไทด์ได้อย่างมีประสิทธิภาพโดยใช้ระบบการแปลรหัสในหลอดทดลองแบบยืดหยุ่น (FIT) จากนั้น การบำบัดด้วยกรดอ่อนๆ จะกระตุ้นปฏิกิริยาการสร้างไบไซคลิกภายในโมเลกุล ทำให้สามารถสร้างเปปไทด์ไบไซคลิกที่มีโครงสร้างแม่นยำได้สำเร็จ วิธีนี้เข้ากันได้ดีกับเทคโนโลยีการแสดงผล mRNA ซึ่งเป็นแพลตฟอร์มที่มีประสิทธิภาพสำหรับการสร้างคลังเปปไทด์ไบไซคลิกที่มีโครงสร้างกำหนดได้ขนาดใหญ่เพื่อการค้นพบยา

วันนี้เราขอแบ่งปันผลการวิจัยที่สำคัญซึ่งตีพิมพ์ในวารสาร Science Advances โดยทีมวิจัยชาวจีน งานวิจัยนี้รายงานเทคโนโลยีการเชื่อมต่อทางชีวภาพแบบเลือกเฉพาะซิสเทอีน (Cys) แบบใหม่ โดยใช้โครงสร้างโมดูลาร์ 1,3,5-ไตรอะซีน—เคมีไตรอะซีน-ไพริดิเนียม (TPC) งานวิจัยนี้ตอบสนองความต้องการที่สำคัญของสารรีเอเจนต์ที่เลือกเฉพาะซิสเทอีนที่มีความเสถียรสูงในการใช้งานทางการรักษา เช่น สารประกอบแอนติบอดี-ยา (ADCs) ด้วยการปรับเปลี่ยนโครงสร้างอย่างเป็นระบบและการศึกษาเชิงคำนวณ ทีมวิจัยได้ปรับปรุงสารรีเอเจนต์ให้สามารถติดฉลากซิสเทอีนได้เกือบสมบูรณ์ (>95% ผลผลิต) ภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยา (pH 7.4) ในขณะเดียวกันก็ยับยั้งปฏิกิริยาต่อไทโรซีน (Tyr) ได้อย่างมีประสิทธิภาพ ซึ่งเอาชนะข้อจำกัดของโพรบ TPC รุ่นก่อนๆ งานวิจัยแสดงให้เห็นถึงความเข้ากันได้ดีกับเปปไทด์และโปรตีนต่างๆ รวมถึงแอนติบอดีบำบัดทราสตูซูแมบ และแสดงให้เห็นถึงศักยภาพในการสร้าง ADCs วิธีการติดฉลากที่ได้รับการปรับปรุงให้เหมาะสมช่วยให้สารประกอบเชิงซ้อนมีความเสถียรดีเยี่ยมในสภาพแวดล้อมทางชีวภาพ ซึ่งเน้นย้ำถึงคุณค่าในการนำไปใช้ในทางปฏิบัติของแนวทางนี้

วันนี้ เราขอนำเสนอบทความวิจัยสำคัญที่ตีพิมพ์ในวารสาร Organic Process Research & Development โดยทีมงานของ Tomohiro Hattori และ Hisashi Yamamoto จากศูนย์วิทยาศาสตร์เปปไทด์ มหาวิทยาลัยชูบุ ประเทศญี่ปุ่น งานวิจัยนี้ได้พัฒนาวิธีการสังเคราะห์แบบเคมีไหลต่อเนื่อง (flow chemistry) ที่ใช้เอสเทอร์เพนตาฟลูออโรฟีนิล (Pfp) เป็นพื้นฐาน เพื่อแก้ปัญหาที่เกิดขึ้นมานานในการสังเคราะห์เปปไทด์แบบดั้งเดิม เช่น การใช้สารเติมแต่งมากเกินไป การเกิดผลพลอยได้ และความซับซ้อนของกระบวนการ หัวใจสำคัญของวิธีการนี้อยู่ที่การใช้ประโยชน์จากปฏิกิริยาและความเสถียรสูงของเอสเทอร์ Pfp เพื่อให้เกิดการควบแน่นอย่างรวดเร็วและมีประสิทธิภาพกับเอสเทอร์กรดอะมิโนในสัดส่วนที่เหมาะสม—รวมถึงเอสเทอร์กรดอะมิโน N-เมทิลที่ยากต่อการสังเคราะห์—โดยไม่จำเป็นต้องใช้สารเติมแต่งใดๆ งานวิจัยนี้ยังได้สร้างระบบการไหลต่อเนื่องที่ผสานรวมกับพอลิเมอร์ DBU สำหรับการกำจัดหมู่ป้องกันแบบออนไลน์ และประสบความสำเร็จในการประกอบแบบต่อเนื่องจากไดเปปไทด์ไปเป็นเพนตาเปปไทด์ (รวมถึงลำดับที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพ เช่น Leu-enkephalin และ thymopentin) ผลิตภัณฑ์ที่ได้มีความบริสุทธิ์สูง และระบบนี้ช่วยให้สามารถสังเคราะห์แบบอัตโนมัติในระยะยาวในระดับกรัมได้ งานวิจัยนี้เสนอแนวทางแก้ไขใหม่ล่าสุดสำหรับการพัฒนากระบวนการผลิตยาเปปไทด์ที่เป็นมิตรต่อสิ่งแวดล้อม มีประสิทธิภาพ และสามารถขยายขนาดได้

วันนี้ เราขอนำเสนอบทความวิจัยที่สำคัญจากทีมวิจัยของ Lin Dong ซึ่งตีพิมพ์ในวารสาร Organic Letters งานวิจัยนี้กล่าวถึงอุปสรรคสำคัญในด้านต้นทุนสูงและขั้นตอนที่ยุ่งยากในการสังเคราะห์เปปไทด์แบบของแข็ง (SPPS) สำหรับยาเปปไทด์ Tirzepatide (ตัวกระตุ้นเป้าหมายคู่ตัวใหม่สำหรับรักษาโรคเบาหวานชนิดที่ 2 และโรคอ้วน) โดยการพัฒนาวิธีการสังเคราะห์เปปไทด์แบบของเหลว (LPPS) โดยใช้แท็กไฮโดรโฟบิกช่วย วิธีนี้ใช้แท็กไฮโดรโฟบิกที่ละลายได้ (TAGa และ TAGb) โดยใช้คุณสมบัติการละลายที่เป็นเอกลักษณ์เพื่อให้เกิดการแยกที่มีประสิทธิภาพ ลดปริมาณของเสียจากกรดอะมิโนและตัวทำละลายได้อย่างมาก นอกจากนี้ยังใช้กลยุทธ์การป้องกันแบบคู่ (Cbz/Fmoc) บนไลซีนเพื่อควบคุมการประกอบหมู่ข้างเคียงอย่างแม่นยำ และในที่สุดก็สามารถสังเคราะห์ Tirzepatide ที่มีกรดอะมิโน 39 ตัวได้สำเร็จด้วยผลผลิตสูง งานวิจัยนี้จึงเป็นแนวทางใหม่สำหรับการผลิตยาเปปไทด์ที่ซับซ้อนในปริมาณมากอย่างเป็นมิตรต่อสิ่งแวดล้อมและประหยัดต้นทุน

วันนี้ เราขอนำเสนอผลงานวิจัยที่สำคัญจากทีมวิจัยนำโดย Xinxiang Lei จากมหาวิทยาลัยหลานโจว ซึ่งตีพิมพ์ในวารสาร Angewandte Chemie International Edition งานวิจัยนี้ถือเป็นการประยุกต์ใช้เคมี thiol-ene photoclick เป็นครั้งแรกในการสร้างวงแหวนคู่ (bicyclization) ของเปปไทด์ที่ไม่มีการป้องกันอย่างมีประสิทธิภาพ พัฒนาวิธีการใหม่ที่รวดเร็ว มีความคัดเลือกสูง และเข้ากันได้ทางชีวภาพสูง นักวิจัยได้ใช้สารเชื่อมโยงไตรอัลคีน (TAIC) ที่ราคาไม่แพงและหาได้ง่ายอย่างชาญฉลาด ภายใต้การกระตุ้นด้วยแสงที่มองเห็นได้ การสร้างวงแหวนจะเสร็จสมบูรณ์ในเวลาเพียง 6 นาที พวกเขาได้บูรณาการวิธีการนี้เข้ากับเทคโนโลยี phage display เพื่อสร้างไลบรารีเปปไทด์วงแหวนคู่ที่เข้ารหัสทางพันธุกรรม และคัดกรองหาลิแกนด์ใหม่ที่มีความสัมพันธ์สูงมากในระดับต่ำกว่าไมโครโมลาร์กับเป้าหมายยาที่สำคัญอย่าง cyclophilin A งานวิจัยนี้เป็นแพลตฟอร์มใหม่ที่มีประสิทธิภาพและหลากหลายสำหรับการค้นพบยาเปปไทด์ที่มีข้อจำกัด

วันนี้ เราขอแบ่งปันงานวิจัยสำคัญที่นำโดยทีมงานของศาสตราจารย์ปิง หวัง จากมหาวิทยาลัยเซี่ยงไฮ้ เจียวตง ซึ่งตีพิมพ์ในวารสาร Angewandte Chemie International Edition งานวิจัยนี้กล่าวถึงความท้าทายหลักของการปกป้องและปลดการปกป้องซีสเตอีน (Cys) อย่างเลือกสรรในกระบวนการสังเคราะห์โปรตีนทางเคมี โดยพัฒนาวิธีการสร้างกรง/ปลดกรงแบบใหม่โดยใช้พิโคลิล (Pic) ผ่านการควบคุมค่า pH และความยาวคลื่นอย่างง่าย งานวิจัยนี้สามารถปกป้องหมู่ซีสเตอีนได้อย่างมีประสิทธิภาพและเป็นอิสระต่อกัน และได้นำไปประยุกต์ใช้ในการสังเคราะห์โปรตีนที่ซับซ้อน เช่น อินเตอร์ลิวคิน-4 (IL-4) และทูมอร์เนโครซิสแฟคเตอร์-α (TNF-α) ซึ่งเป็นเครื่องมือใหม่สำหรับการดัดแปลงและสังเคราะห์โปรตีนอย่างแม่นยำ

วันนี้ เราขอนำเสนอผลงานวิจัยที่สำคัญซึ่งนำโดยทีมงานของ Zhengbiao Zhang และตีพิมพ์ในวารสาร Angewandte Chemie International Edition งานวิจัยนี้ประสบความสำเร็จในการสังเคราะห์พอลิเปปโตอิดเลียนแบบประจุบวกที่มีโซ่ข้างไครัลขนาดใหญ่ โดยใช้กลยุทธ์การพอลิเมอไรเซชันแบบเปิดวงแหวนแบบส่งเสริมตัวเองคู่แบบใหม่ ซึ่งขัดกับความเข้าใจแบบเดิม พอลิเปปโตอิดประจุบวกเหล่านี้ไม่เพียงแต่ไม่ทำลายโครงสร้างเกลียว แต่ยังก่อตัวเป็นเกลียวคล้ายพอลิโพรลีนชนิดที่ 1 ที่เสถียรเป็นพิเศษ งานวิจัยนี้ท้าทายกระบวนทัศน์ดั้งเดิมที่ว่า "โซ่ข้างประจุบวกทำให้เกลียวไม่เสถียรอย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้" และเปิดเส้นทางใหม่สำหรับการออกแบบพอลิเมอร์เชิงฟังก์ชันขั้นสูงที่ผสมผสานความเป็นพิษต่ำและประสิทธิภาพการดูดซึมเข้าสู่เซลล์สูง

วันนี้ เราขอนำเสนอผลงานวิจัยจากทีมของ David Baker และ Gaurav Bhardwaj ที่ตีพิมพ์ในวารสาร Nature Chemical Biology งานวิจัยนี้ได้พัฒนา RFpeptides ซึ่งเป็นไปป์ไลน์ AI สร้างสรรค์แบบ denoising diffusion ที่ช่วยให้สามารถออกแบบ macrocyclic peptide ใหม่ได้โดยการบูรณาการเครือข่ายการทำนายโครงสร้าง RoseTTAFold2 (RF2) และเฟรมเวิร์กการสร้างโครงสร้างหลักของโปรตีน RFdiffusion งานวิจัยนี้ประสบความสำเร็จในการออกแบบ macrocyclic peptide ที่จับกับโปรตีนเป้าหมายหลายชนิดได้อย่างแม่นยำเป็นครั้งแรก โดยได้รับการตรวจสอบโดยการวิเคราะห์โครงสร้างด้วยรังสีเอกซ์ ซึ่งแสดงให้เห็นถึงความสอดคล้องสูงระหว่างโครงสร้างที่ออกแบบและโครงสร้างที่ได้จากการทดลอง (Cα RMSD

วันนี้ เราขอนำเสนอผลงานวิจัยจากทีมของ Cesar de la Fuente-Nunez ที่ตีพิมพ์ในวารสาร Cell Biomaterials งานวิจัยนี้ได้พัฒนาแพลตฟอร์มปัญญาประดิษฐ์เชิงสร้างสรรค์ชื่อ AMP-Diffusion ซึ่งช่วยให้สามารถออกแบบเปปไทด์ต้านจุลชีพ (AMPs) ใหม่ได้โดยการบูรณาการแบบจำลองการแพร่กระจายแฝงและแบบจำลองภาษาโปรตีน (pLMs) งานนี้สร้างเปปไทด์ที่มีฟังก์ชันการทำงานโดยตรงจากพื้นที่ฝังตัว ESM-2 โดยไม่จำเป็นต้องมีลวดลายหรือโครงสร้างที่กำหนดไว้ล่วงหน้า การตรวจสอบเชิงทดลองแสดงให้เห็นว่า 76% ของเปปไทด์ที่สร้างขึ้นมีฤทธิ์ต้านจุลชีพในวงกว้าง (รวมถึงแบคทีเรียดื้อยาหลายชนิด) โดยมีประสิทธิภาพในร่างกายเทียบเท่ากับยาปฏิชีวนะมาตรฐาน ซึ่งเป็นเครื่องมือออกแบบที่ปรับขนาดได้และมีเหตุผลเพื่อแก้ไขวิกฤตการดื้อยาปฏิชีวนะ

วันนี้ เราขอนำเสนอผลงานวิจัยจากทีมของ Ewa Szczurek ที่ตีพิมพ์ในวารสาร Nature Communications งานวิจัยนี้ได้พัฒนาแบบจำลองการสร้างข้อมูลเชิงลึกชื่อ HydrAMP ซึ่งเป็นแบบจำลอง autoencoder แบบแปรผันตามเงื่อนไข (cVAE) ที่สร้างเปปไทด์ต้านจุลชีพ (AMPs) ใหม่ที่มีฤทธิ์ต้านจุลชีพสูง โดยการเรียนรู้การแสดงผลแบบต่อเนื่องในมิติที่ต่ำกว่าของเปปไทด์ งานวิจัยนี้เป็นงานแรกที่ประสบความสำเร็จในการสร้างอะนาล็อกของเปปไทด์ที่มีฤทธิ์/ไม่มีฤทธิ์ที่ทราบแล้วได้อย่างควบคุมได้ โดยมีการตรวจสอบฤทธิ์ต้านแบคทีเรียที่โดดเด่นของเปปไทด์ที่สร้างขึ้นผ่านการทดลองในห้องปฏิบัติการ งานวิจัยนี้จึงเป็นเครื่องมือออกแบบเชิงคำนวณที่มีประสิทธิภาพในการแก้ไขวิกฤตการดื้อยาต้านจุลชีพทั่วโลก