Tổng hợp peptit

Hôm nay, chúng tôi chia sẻ một nghiên cứu quan trọng từ nhóm nghiên cứu của Giáo sư Hiroaki Suga tại Đại học Tokyo, được công bố trên tạp chí Angewandte Chemie International Edition, với tiêu đề "Tổng hợp ribosome các peptide hai vòng liên kết bằng cầu nối thioisoindole có cấu trúc xác định". Nghiên cứu này đã phát triển một chiến lược tổng hợp mới cho các peptide hai vòng dựa trên cầu nối thioisoindole. Bằng cách thiết kế một axit amin 2-nicotinoylbenzaldehyde được bảo vệ bằng semicarbazone (Ac-Ala(NtBA)Sc-CME) làm chất khởi đầu dịch mã, nó đã được kết hợp hiệu quả vào chuỗi peptide bằng cách sử dụng hệ thống dịch mã in vitro linh hoạt (FIT). Sau đó, xử lý bằng axit nhẹ đã kích hoạt phản ứng tạo vòng nội phân tử, xây dựng thành công các peptide hai vòng có cấu trúc chính xác. Phương pháp này hoàn toàn tương thích với công nghệ hiển thị mRNA, cung cấp một nền tảng mạnh mẽ để xây dựng các thư viện peptide hai vòng quy mô lớn, có cấu trúc xác định cho việc khám phá thuốc.

Hôm nay, chúng tôi chia sẻ những phát hiện nghiên cứu quan trọng được công bố trên tạp chí Science Advances bởi một nhóm các nhà khoa học Trung Quốc. Nghiên cứu này báo cáo về một công nghệ liên kết sinh học chọn lọc cysteine ​​(Cys) mới dựa trên khung 1,3,5-triazine dạng mô-đun – Hóa học Triazine-Pyridinium (TPC). Công trình này giải quyết nhu cầu cấp thiết về các chất phản ứng chọn lọc Cys với độ ổn định cao hơn trong các ứng dụng điều trị như thuốc liên hợp kháng thể (ADC). Thông qua các sửa đổi cấu trúc có hệ thống và các nghiên cứu tính toán, nhóm nghiên cứu đã tối ưu hóa một chất phản ứng có khả năng đạt được sự gắn nhãn Cys gần như định lượng (>95% hiệu suất) trong điều kiện sinh lý (pH 7,4), đồng thời ngăn chặn hiệu quả phản ứng với tyrosine (Tyr), khắc phục những hạn chế của các chất thăm dò TPC ban đầu. Nghiên cứu đã chứng minh khả năng tương thích tốt của nó với nhiều peptide và protein khác nhau, bao gồm cả kháng thể điều trị trastuzumab, và cho thấy tiềm năng của nó trong việc xây dựng ADC. Phương pháp gắn nhãn được tối ưu hóa đảm bảo độ ổn định tuyệt vời của các chất liên hợp trong môi trường sinh học, làm nổi bật giá trị ứng dụng thực tiễn của phương pháp này.

Hôm nay, chúng tôi chia sẻ một bài báo nghiên cứu quan trọng được công bố trên tạp chí Organic Process Research & Development bởi nhóm nghiên cứu của Tomohiro Hattori và Hisashi Yamamoto từ Trung tâm Khoa học Peptide thuộc Đại học Chubu, Nhật Bản. Giải quyết những thách thức lâu nay trong tổng hợp peptide truyền thống như sử dụng quá nhiều chất phụ gia, tạo ra sản phẩm phụ và độ phức tạp của quy trình, nghiên cứu này đã phát triển một chiến lược tổng hợp hóa học dòng chảy mới dựa trên este pentafluorophenyl (Pfp). Cốt lõi của phương pháp này nằm ở việc tận dụng khả năng phản ứng và độ ổn định cao của este Pfp để đạt được sự ngưng tụ nhanh chóng và hiệu quả với các este axit amin theo tỷ lệ mol – bao gồm cả các este axit amin N-methyl rất khó tổng hợp – mà không cần bất kỳ chất phụ gia nào. Nghiên cứu này cũng thiết lập một hệ thống dòng chảy liên tục tích hợp với polyme DBU để khử bảo vệ trực tuyến, thành công trong việc lắp ráp tuần tự từ dipeptide đến pentapeptide (bao gồm các chuỗi hoạt tính sinh học như Leu-enkephalin và thymopentin). Sản phẩm thu được có độ tinh khiết cao, và hệ thống cho phép tổng hợp tự động, kéo dài trên quy mô gram. Công trình này cung cấp một giải pháp hoàn toàn mới để phát triển các quy trình sản xuất dược phẩm peptide thân thiện với môi trường, hiệu quả và có khả năng mở rộng.

Hôm nay, chúng tôi chia sẻ một bài báo nghiên cứu quan trọng từ nhóm nghiên cứu do Lin Dong dẫn đầu, được công bố trên tạp chí Organic Letters. Công trình này giải quyết những khó khăn về chi phí cao và quy trình phức tạp trong tổng hợp peptide pha rắn (SPPS) đối với thuốc peptide Tirzepatide (một chất chủ vận kép mới để điều trị bệnh tiểu đường loại 2 và béo phì) bằng cách phát triển một chiến lược tổng hợp peptide pha lỏng (LPPS) hỗ trợ bởi thẻ kỵ nước mới. Phương pháp này đưa vào các thẻ kỵ nước hòa tan (TAGa và TAGb), tận dụng đặc tính hòa tan độc đáo của chúng để đạt được sự tách biệt hiệu quả, giảm đáng kể lượng axit amin và dung môi thải ra. Nó cũng sử dụng chiến lược bảo vệ kép (Cbz/Fmoc) trên lysine để kiểm soát chính xác sự lắp ráp chuỗi bên, cuối cùng tổng hợp thành công Tirzepatide gồm 39 axit amin với hiệu suất cao. Công trình này cung cấp một cách tiếp cận mới cho việc sản xuất quy mô lớn các loại thuốc peptide phức tạp một cách thân thiện với môi trường và tiết kiệm chi phí.

Hôm nay, chúng tôi chia sẻ với các bạn một nghiên cứu quan trọng từ nhóm nghiên cứu do Xinxiang Lei thuộc Đại học Lanzhou dẫn đầu, được công bố trên tạp chí Angewandte Chemie International Edition. Công trình này đánh dấu ứng dụng đầu tiên của phản ứng quang hóa thiol-ene vào quá trình tạo vòng kép hiệu quả của các peptide không được bảo vệ, phát triển một phương pháp mới nhanh chóng, có tính chọn lọc cao và khả năng tương thích sinh học cao. Các nhà nghiên cứu đã khéo léo sử dụng chất liên kết chéo tri-alkene TAIC rẻ tiền và dễ kiếm. Dưới tác động của ánh sáng nhìn thấy, quá trình tạo vòng hoàn tất chỉ trong 6 phút. Họ đã tích hợp thành công điều này với công nghệ hiển thị phage để xây dựng thư viện peptide hai vòng được mã hóa di truyền, sàng lọc các phối tử mới với ái lực siêu cao dưới micromolar đối với mục tiêu thuốc quan trọng là cyclophilin A. Nghiên cứu này cung cấp một nền tảng mới mạnh mẽ và linh hoạt cho việc khám phá các loại thuốc peptide bị hạn chế.

Hôm nay, chúng tôi xin chia sẻ với các bạn một nghiên cứu quan trọng do nhóm nghiên cứu của Giáo sư Ping Wang tại Đại học Giao thông Thượng Hải thực hiện, được công bố trên tạp chí Angewandte Chemie International Edition. Nghiên cứu này giải quyết thách thức cốt lõi của việc bảo vệ và giải bảo vệ chọn lọc cysteine ​​(Cys) trong tổng hợp hóa học protein, bằng cách phát triển một chiến lược bao bọc/giải bảo vệ dựa trên picolyl (Pic) mới. Thông qua việc kiểm soát pH và bước sóng đơn giản, nghiên cứu này đạt được sự bảo vệ hiệu quả và độc lập đối với các gốc Cys. Phương pháp này đã được ứng dụng thành công trong tổng hợp các protein phức tạp như Interleukin-4 (IL-4) và Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α), cung cấp một công cụ tiên tiến cho việc sửa đổi và tổng hợp protein chính xác.

Hôm nay, chúng tôi chia sẻ một nghiên cứu quan trọng do nhóm của Zhengbiao Zhang dẫn đầu, được công bố trên tạp chí Angewandte Chemie International Edition. Nghiên cứu này đã tổng hợp thành công các chất bắt chước polypeptoid cation mang chuỗi bên chiral cồng kềnh thông qua chiến lược trùng hợp mở vòng tự xúc tác kép tiên tiến. Trái ngược với hiểu biết thông thường, các polypeptoid cation này không chỉ không phá vỡ cấu trúc xoắn ốc mà còn tạo thành các cấu trúc xoắn ốc giống polyproline loại I cực kỳ ổn định. Công trình này thách thức mô hình truyền thống cho rằng "chuỗi bên cation chắc chắn làm mất ổn định cấu trúc xoắn ốc" và mở ra những hướng đi mới để thiết kế các polyme chức năng tiên tiến kết hợp độc tính thấp và hiệu quả hấp thụ tế bào cao.

Hôm nay, chúng tôi chia sẻ một bài báo nghiên cứu do nhóm của David Baker và Gaurav Bhardwaj dẫn đầu, được công bố trên tạp chí Nature Chemical Biology. Nghiên cứu này đã phát triển RFpeptides, một quy trình AI tạo sinh dựa trên khuếch tán khử nhiễu, cho phép thiết kế de novo các peptide vòng lớn bằng cách tích hợp mạng dự đoán cấu trúc RoseTTAFold2 (RF2) và khung tạo khung xương protein RFdiffusion. Công trình này lần đầu tiên đạt được thiết kế chính xác các chất liên kết peptide vòng lớn có ái lực cao nhắm mục tiêu vào nhiều protein đích, được xác thực bằng phương pháp tinh thể học tia X cho thấy sự phù hợp cao giữa cấu trúc được thiết kế và cấu trúc thực nghiệm (Cα RMSD

Hôm nay, chúng tôi chia sẻ một bài báo nghiên cứu do nhóm của Cesar de la Fuente-Nunez dẫn đầu, được công bố trên tạp chí Cell Biomaterials. Nghiên cứu này đã phát triển một nền tảng trí tuệ nhân tạo tạo sinh có tên AMP-Diffusion, cho phép thiết kế mới các peptide kháng khuẩn (AMP) bằng cách tích hợp các mô hình khuếch tán tiềm ẩn và mô hình ngôn ngữ protein (pLM). Công trình này tạo ra các peptide chức năng trực tiếp từ không gian nhúng ESM-2 mà không cần các mô típ hoặc thông tin cấu trúc được xác định trước. Thử nghiệm chứng minh rằng 76% các peptide được tạo ra thể hiện hoạt tính kháng khuẩn phổ rộng (bao gồm cả vi khuẩn kháng đa thuốc), với hiệu quả in vivo tương đương với các loại kháng sinh tiêu chuẩn, cung cấp một công cụ thiết kế hợp lý, có khả năng mở rộng để giải quyết cuộc khủng hoảng kháng kháng sinh.

Hôm nay, chúng tôi chia sẻ một bài báo nghiên cứu do nhóm của Ewa Szczurek dẫn đầu, được công bố trên tạp chí Nature Communications. Nghiên cứu này đã phát triển một mô hình tạo sinh sâu có tên HydrAMP, một bộ mã hóa tự động biến phân có điều kiện (cVAE) tạo ra các peptide kháng khuẩn (AMP) mới với hoạt tính kháng khuẩn cao bằng cách học các biểu diễn liên tục có chiều thấp của peptide. Công trình này là công trình đầu tiên đạt được khả năng tạo ra các chất tương tự có thể kiểm soát được của các peptide hoạt động/không hoạt động đã biết, với hiệu quả kháng khuẩn vượt trội của các peptide được tạo ra đã được xác nhận thông qua các thí nghiệm trong phòng thí nghiệm. Nó cung cấp một công cụ thiết kế tính toán mạnh mẽ để giải quyết cuộc khủng hoảng kháng thuốc kháng sinh toàn cầu.